Potente trivalente hæmmere af thrombin fra antikoaguleringspeptider i insektspyt

Trombose, tilstopning af blodkar, er en væsentlig årsag til hjerteanfald og emboli. Forskere har nu konstrueret de første hæmmere af thrombin, en proteasefremmende trombose, det er tre gange effektivt. I en undersøgelse offentliggjort i tidsskriftet Angewandte Chemie, Forfatterne viser, at det er mere effektivt at angribe tre steder af thrombinmolekylet end at angribe kun to steder, som er virkemåden for mange naturlige midler.

Kort efter en skade, trombin vises på sårstedet, fremmer blodpladekoagulation og fibrinudvikling for at tilstoppe såret og gro nyt væv. Desværre, inde i blodkarrene kan ukontrolleret thrombinaktivitet føre til tilstoppede veje, der forårsager fatale udfald for patienter. Trombose er kommet i fokus for nylig, da det viste sig, at det var en af ​​de største komplikationer til svær COVID-19.

Mange bidende og blodsugende insekter bærer naturlige anti-trombosefaktorer for at holde blodet i en sårvæske. Nogle af disse naturlige hæmmere er blevet omdannet til medicin. Den mest anvendte thrombinhæmmer er hirudin, et peptid isoleret fra igler.

I deres søgen efter at optimere thrombinhæmning, Richard J. Payne fra University of Sydney, Australien, i samarbejde med et internationalt hold af forskere, undersøgt den måde, hæmmerne virker. De fleste thrombinhæmmere fra insekter blokerer to steder på thrombin. Som regel, de angriber det aktive sted (substrat-spaltningsstedet) plus en af ​​to andre regioner på overfladen af ​​enzymet, som er vigtige for at regulere koagulationen.

For at dække alle tre steder med ét lægemiddel, forskerne valgte tre naturlige inhibitorer, som så blev lappet sammen. De forbandt tsetse-thrombin-hæmmeren, eller TTI, fra tsetsefluen med enten et hæmmerpeptid kaldet variegin fra en tropisk skovflåt eller hæmmeren anophelin fra malariamyggen Anopheles. De resulterende hybridpeptider blev designet til at spænde over alle tre bindingssteder for thrombin.

Dette design viste sig at være effektivt. Ifølge forfatterne, "konstruktionerne fra begge hybridserier udviste udsøgt potente thrombininhiberende aktiviteter." Forskerne rapporterede op til 385 gange hæmning for hybriden, der involverer peptiderne fra tsetseflue og Anopheles-myg. For de andre hybrider, forbedringerne var stadig to til ti gange. Især i humant plasma inhiberede alle hybrider thrombindannelse og blodpladeaggregering.

For at teste konstruktionerne i en levende krop, forskerne anvendte en af ​​hybriderne på en musemodel. Her, det fik en trombe til at skrumpe i det mindste med samme effektivitet som hirudin, og det reducerede fibrinophobning. Forfatterne håber, at dette arbejde ikke kun vil føre til effektive antikoagulerende lægemidler, men vil også hjælpe i design af andre peptid-baserede midler.