Bioengineer har til formål at forvandle naturens virusbekæmpere til kraftfulde stoffer

Blandt de kraftfulde biokemikalier i det menneskelige immunsystem, peptider er en af ​​de bedste.

Findes oftest på de steder, hvor mikrober elsker at slå rod - øjets slimhinder, mund, næse og lunger - de er kendt for at dræbe alle mulige små angribere, såsom vira, bakterier og svampe.

I betragtning af deres magt, man kunne tro, at peptider ville repræsentere lovende lægemiddelbehandlinger, måske endda en kur, for mange infektionssygdomme. Men, ak, de er grundlæggende fejlbehæftede:De er sårbare over for et utal af enzymer, hvis opgave er hurtigt at nedbryde dem på en måde, der berøver dem deres terapeutiske egenskaber.

"På grund af deres sårbarhed over for enzymatisk nedbrydning, peptider er ikke ideelle lægemidler. De er dyre at producere, og alligevel skal de gives i store doser, fordi de går i opløsning så hurtigt, " sagde Annelise Barron, en lektor i bioteknik ved Stanford School of Engineering.

Men, som Barron beskriver i journalen Lægemidler , hun og et team af samarbejdspartnere har nu skabt peptidlignende molekyler - som hun kalder 'peptoider' - som kan omgå peptidernes mangler og gøre disse nye molekyler til grundlaget for en ny kategori af antivirale lægemidler, der kan behandle alt fra herpes og COVID -19 til forkølelse. Selvom Barron advarer om, at der er mange års udvikling og test tilbage, før disse peptoidbaserede lægemidler kommer på markedet, resultaterne til dato er yderst opmuntrende.

En bedre rygrad

Peptoider er blandt en klasse af biokemikalier kendt som 'biomimetik' - molekyler, der efterligner biologiske molekylers adfærd, men med visse vigtige fordele.

Deres modstykker i den virkelige verden, peptiderne, er sammensat af serier af bioaktive aminosyrer, kendt som sidekæder, bundet i en bestemt rækkefølge til et langkædet stillads, kendt som peptidrygraden. Resultatet minder lidt om et biomolekylært charmearmbånd. Desværre, bindingerne, der holder de altafgørende charme på plads, opløses for let i kroppen af ​​enzymerne kendt som proteaser, som fordøjer proteiner. Når peptider opløses, deres kræfter forsvinder.

Peptoider, imidlertid, er konstrueret til holdbarhed. Deres styrke kommer fra deres struktur, hvilket er ligesom, og dog fundamentalt forskellig fra, det af peptider. Ved at ændre den underliggende rygrad og styrke de bånd, der holder charmen på plads, Barrons team har skabt en måde, hvorpå disse antivirale midler kan bevare de kræfter, som peptider mister, når de nedbrydes af proteaser.

"Vi er glade for, at vores peptoider viser et stort potentiale som nye antivirale midler, " sagde Barron.

Opadrettet potentiale

I deres undersøgelse, Barron og teamet valgte at fokusere på herpesvirus, som er mest kendt for at forårsage forkølelsessår omkring munden, seksuelt overførte infektioner og endda visse former for blindhed. Hvis man får kontrakt senere i livet, herpes kan være særligt ødelæggende for dens vært. Herpesvirus hjerneinfektioner er også forbundet med Alzheimers sygdom, et aktivt forskningsområde.

Holdet gennemgik en række potentielle peptoider, begyndende med et bibliotek med 120 molekylære strukturer - som på det tidspunkt kun var kemiske symboler på en side. Baseret på foreløbige forsøg, de indsnævrede disse til 10 lovende kandidater, som hendes team syntetiserede. Barron arbejdede derefter sammen med professor Gill Diamond (University of Louisville) for at teste hendes nyslåede molekyler, ikke kun for deres effektivitet mod herpesvirus, men også for deres virkning på raske menneskelige celler fra den ydre overflade af munden - kendt som det orale epitel.

Som forventet, nogle af peptoiderne viste ingen effekt mod virussen. Andre var aktive, men skadeligt for raske værtsceller. Men en værdifuld håndfuld af fem peptoider viste sig at være værdige til yderligere undersøgelse. Til sidst, to rammer det søde punkt - affanger herpesvirussen, mens de ikke skader epitelceller. En af kandidaterne, faktisk, viste "fuldstændig" effektivitet mod virussen, og det har Barron begejstret for mulighederne for at behandle herpes og, måske, ud over.

Sprænger boblen

Peptoiderne virker ved at forstyrre virusets indkapslende ydre membran. Denne beskyttende boble er nøglen til enhver viruss evne til at insinuere sig selv i sundt væv og distribuere dets skadelige DNA ind i menneskelige celler, fører til infektion.

"Peptoider ødelægger membranerne, ikke kun af herpes, men også andre vira. Dette skulle give dem bred anvendelighed, måske endda mod visse dødelige virusinfektioner, der i øjeblikket ikke har nogen kur, " sagde Barron.

Barron har siden sendt prøver af peptoider til laboratorier for infektionssygdomme rundt om i verden og bedt dem om at teste disse nye strukturer mod et væld af virulente stammer, især SARS-CoV-2-virussen, der forårsager COVID-19, men også mere velkendte vira som influenza og rhinovirus, synderen bag forkølelsen.

"De tidlige rapporter fra mine samarbejdspartnere er meget opmuntrende, " sagde Barron. "Fordi vores peptoider efterligner et meget specifikt humant bredspektret antiviralt peptid - cathelicidin LL-37 - var vi ikke overraskede over, at de virker, men er stadig helt glad for at se disse resultater komme ind fra hele verden."