Biologiske ingeniører finder et nyt mål for malariamedicin

Hvert år, mere end 200 millioner mennesker er smittet med malaria, og næsten 500, 000 dør af sygdommen. Eksisterende lægemidler kan behandle infektionen, men parasitten, der forårsager sygdommen, har udviklet resistens over for mange af dem.

For at hjælpe med at overvinde den modstand, forskere søger nu efter lægemidler, der rammer nye molekylære mål inden for plasmodium falciparum-parasitten, der forårsager malaria. Et internationalt hold, der inkluderer MIT-forskere, har identificeret et potentielt nyt mål:acetyl-CoA-syntetase, et enzym, der er nødvendigt for parasittens overlevelse. De fandt ud af, at to lovende forbindelser, der blev identificeret i en storstilet lægemiddelscreening i 2018, ser ud til at blokere dette enzym.

Resultaterne tyder på, at disse forbindelser, eller lignende molekyler, der rammer det samme mål, med tiden kunne udvikles som effektive malariamedicin, siger forskerne.

"Disse forbindelser giver et muligt udgangspunkt for optimering, og en forståelse af, at målet er stofbart, potentielt af andre molekyler med ønskelige farmakologiske egenskaber, " siger Jacquin Niles, professor i biologisk ingeniørvidenskab ved MIT, direktør for MIT Center for Environmental Health Sciences, og en seniorforfatter af undersøgelsen sammen med Dyann Wirth, Richard Pearson Strong professor i infektionssygdomme ved Harvard T.H. Chan School of Public Health og institutmedlem af Broad Institute of MIT og Harvard.

Beatriz Baragana, en medicinsk kemiker ved University of Dundee, og Amanda Lukens, en seniorforsker ved Broad Institute of MIT og Harvard, er kommunikerende forfattere af undersøgelsen, som optræder i Cellekemisk biologi . Hovedforfatterne er Charisse Flerida Pasaje, en senior postdoc ved MIT; Robert Summers, en postdoc ved Harvard T.H. Chan School of Public Health; og Joao Pisco fra University of Dundee.

Virkemekanisme

Den nye undersøgelse voksede ud af Malaria Drug Accelerator (MalDA), et internationalt konsortium af eksperter i infektionssygdomme fra universiteter og farmaceutiske virksomheder, der søger nye lægemidler mod malaria, finansieret af Bill og Melinda Gates Foundation.

"Gruppens mandat er at komme med nye antimalariamål, der er gode kandidater til udvikling af lægemidler, " siger Niles. "Vi har haft nogle virkelig effektive antimalariamidler, men til sidst bliver modstand et problem, så en stor udfordring er at finde det næste effektive lægemiddel uden straks at løbe ind i krydsresistensproblemer."

Gruppens tidligere skærmbilleder har afsløret mange kandidatmedicin. I den nye undersøgelse, holdet satte sig for at forsøge at opdage målene for to forbindelser, der dukkede op fra deres 2018-skærm. "Forståelse af mekanismen for sådanne lægemiddelkandidater kan hjælpe forskere under optimering og afdække potentielle ulemper tidligt i processen, " siger Nils.

Forskerne brugte flere eksperimentelle teknikker til at opdage målet for de to forbindelser. I et sæt eksperimenter, de genererede resistente versioner af Plasmodium falciparum ved gentagne gange at udsætte dem for stofferne. Derefter sekventerede de genomerne af disse parasitter, som afslørede, at mutationer i et enzym kaldet acetyl-CoA-syntetase hjalp dem med at blive resistente.

Andre undersøgelser, herunder metabolisk profilering, genom redigering, og differentiel sensibilisering ved hjælp af betinget knockdown af målproteinekspression, bekræftet, at dette enzym hæmmes af de to forbindelser. Acetyl-CoA-syntetase er et enzym, der katalyserer produktionen af ​​acetyl-CoA, et molekyle, der er involveret i mange cellulære funktioner, herunder regulering af genekspression. Forskernes undersøgelser tydede på, at en af ​​lægemiddelkandidaterne binder sig til enzymets bindingssted for acetat, mens den anden blokerer bindingsstedet for CoA.

Forskerne fandt også, at i Plasmodium falciparum-celler, acetyl-CoA-syntetase er primært lokaliseret i kernen. Dette og andre beviser fik dem til at konkludere, at enzymet er involveret i histonacetylering. Denne proces tillader celler at regulere, hvilke gener de udtrykker ved at overføre acetylgrupper fra acetyl-CoA til histonproteiner, spolerne, som DNA snor sig omkring.

Niles og Wirth-laboratorierne undersøger nu, hvordan forbindelser, der interfererer med histonacetylering, kan forstyrre genreguleringen i parasitten, og hvordan en sådan forstyrrelse kunne føre til parasitdød.

Narkotika opdagelse

Ingen af ​​de i øjeblikket godkendte malarialægemidler er rettet mod acetyl-CoA-syntetase, og det ser ud til, at de identificerede forbindelser fortrinsvis binder til den version af enzymet, der findes i malariaparasitten, gør det til en god potentiel lægemiddelkandidat, siger forskerne.

"Yderligere undersøgelser skal udføres for at vurdere deres styrke mod humane cellelinjer, men disse er lovende forbindelser, og acetyl-CoA-syntetase er et attraktivt mål at skubbe fremad i pipeline til opdagelse af antimalariamedicin, " siger Pasaje.

Forbindelserne kan også dræbe Plasmodium falciparum på flere stadier af dets livscyklus, herunder de stadier, hvor det inficerer menneskelige leverceller og røde blodlegemer. De fleste eksisterende lægemidler retter sig kun mod den form af parasitten, der inficerer røde blodlegemer.

Medlemmer af MalDA-konsortiet ved University of Dundee arbejder på at screene forbindelsesbiblioteker for at identificere yderligere kandidater, der har lignende virkningsmekanismer som de to nyligt opdagede forbindelser og kan have mere ønskværdige farmaceutiske egenskaber.

"Ideelt set der vil være mulighed for at undersøge flere potentielle stilladser parallelt tidligt, for derefter at vælge den/de mest lovende kandidat(er) til optimering til brug i mennesker, " siger Nils.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.