Et generelt kemisk princip til at skabe lukkestabiliserende integrinhæmmere

Nævn en biologisk funktion, og proteiner kaldet integriner er sandsynligvis involveret i den.

Sammen tillader de 24 medlemmer af integrinfamilien celler at binde sig til hinanden og til matrixen, der omgiver dem. De hjælper celler med at beslutte, hvad de skal blive, hvor de skal hen, hvordan de reagerer på deres omgivelser, og hvornår de skal vokse, dele sig eller dø.

Integrins allestedsnærværende og alsidighed betyder også, at når celler, der bærer dem, går skævt, kan disse proteiner bidrage til en række sygdomme, fra autoimmune sygdomme til kræft.

FDA har indtil videre godkendt seks lægemidler, der reducerer aktiviteten af ​​specifikke integriner til behandling af sygdomme som multipel sklerose og colitis ulcerosa og for at forhindre dannelse af blodpropper. Til skuffelse for videnskabsmænd, læger og patienter har andre lovende kandidater imidlertid fejlet i kliniske forsøg og indskrænket integriners potentiale som behandlingsmål.

Nyt arbejde ledet af forskere ved Harvard Medical School og Boston Children's Hospital afslører en årsag til fejlene – og tilbyder en potentiel løsning.

Timothy Springer, Latham-familieprofessor i biologisk kemi og molekylær farmakologi ved HMS og Boston Children's, og hans kolleger, kiggede nærmere på et integrin involveret i blodkoagulering, og hans kolleger fandt ud af, at mislykkede lægemidler til to forskellige integriner utilsigtet tilskyndede integrinerne til at åbne sig ind i deres "on" position, hvilket potentielt driver integrin-aktivitet i stedet for at dæmpe den.

Holdet afslørede, at i sin lukkede eller "slukkede" position indeholder integrinet et vandmolekyle, der holdes på plads af en række kemiske bindinger. Integrinet udstøder vandmolekylet, når det aktiveres.

Da de havde lært, hvad der skete, var forskerne i stand til at designe integrinblokkere, der lokkede koagulationsproteinet til dets "off"-position ved at holde vandmolekylet på plads med et nitrogenatom.

Yderligere test antydede, at vandmolekyler spiller den samme rolle i andre integriner, hvilket indikerer, at holdets strategi kunne fungere bredere.

Resultaterne, offentliggjort i tidsskriftet Cell den 15. september, slå en klarere vej for udvikling af lægemidler og uddybe forskernes forståelse af, hvordan integriner fungerer normalt.

"Det samme designprincip for vandudnyttelse er allerede blevet udvidet til et andet integrin, og strukturelle oplysninger tyder på, at forskere kan designe lægemidler til at målrette yderligere medlemmer af integrinfamilien for at behandle sygdomme, der forårsager stor lidelse," sagde Springer, som er medlem af programmet i cellulær og molekylær medicin ved Boston Children's.

"Det er altid glædeligt at arbejde på et projekt, der er både videnskabeligt og medicinsk vigtigt," tilføjede han. + Udforsk yderligere

Proteiner holder greb om cellerne