Konkret syntese af pleurotin udviklet

Fra kemikernes perspektiv er pleurotin et spændende molekyle.

Der er stærke beviser for uudnyttede terapeutiske egenskaber som tumorhæmmer og antibiotikum. Den har en fascinerende kompleks struktur (seks ringe! otte stereocentre!). Og det har været svært at syntetisere gennem årtier. Sidst kemikere gjorde det, var året 1988, og de havde brug for 26 trin til at gøre det.

For Princeton Chemistry's Sorensen Lab var disse egenskaber en del af attraktionen for en langsigtet investering af tid og energi, som er blevet til virkelighed.

Laboratoriet rapporterer en kortfattet syntese af pleurotin ved hjælp af Diels-Alder-reaktionen og en radikal epimerisering, der vender en cis-hydrindan til den ønskede trans-hydrindan. Deres sene mellemliggende fase skærer milepælssyntesen fra 1988 mod slutningen af ​​processen og reducerer derved det samlede antal trin, der er nødvendige for syntesen, med tretten.

Laboratoriets proces kunne give en udvidet familie af pleurotin-lignende anticancer-screeningskandidater, som i sidste ende kan være nyttige for farmaceutiske virksomheder, der ønsker at udnytte løftet om pleurotin som et næste generations lægemiddel.

"Pleurotin er et meget følsomt molekyle, det er meget reaktivt. Men det har ikke fungeret som et lægemiddel endnu, til dels fordi det ikke er særlig vandopløseligt," sagde tredjeårs kandidatstuderende John Hoskin, hovedforfatter på papiret. "Ideelt set ønsker du at ændre dens struktur:tweak her, skift her, anbring en hydroxy her eller en phosphat der, foretag nogle meget omhyggelige ændringer."

"Og da man ikke rigtig kan gøre det med udgangspunkt i selve pleurotin, vil vores tilgang være at indarbejde ændringerne fra en ground-up syntese, hvilket kun er muligt på grund af rutens korthed. Så ender man med at få sk. analoger, der minder meget om dette naturlige produkt, men som har disse strategiske ændringer."

"A Concise Synthesis of Pleurotin Enabled by a Nontraditional C-H Epimerization" blev offentliggjort i sidste måned i Journal of the American Chemical Society af Hoskin og P.I. Erik Sorensen, Arthur Allan Patchett-professor i organisk kemi ved Institut for Kemi.

"Når en kemiker ser på en struktur som denne, er der ingen indlysende strategier, man bør tage for at skabe den fra simple forbindelser," sagde Sorensen. Hans laboratorium begyndte først at arbejde på pleurotin i 2008 kun for at møde en række skuffelser. Indtil nu.

"Hvis du tager pleurotin og siger, at jeg vil lave stedselektiv kemi i dens periferi, så vi kan bygge nye molekyler med forbedrede egenskaber, så vil der måske være bedre anti-cancermidler," tilføjede han. "Så John og jeg blev tiltrukket af udfordringen med at udvikle en kemisk tilgang til at bygge den ramme i så få trin som muligt."

"Otte trin er et ret lille antal trin for et molekyle af den kompleksitet," sagde Sorensen. "Denne forskning er vidnesbyrd om Johns dygtighed som designer og udfører af organisk syntese."

Uudnyttet løfte siden 1947

Pleurotin stammer fra svampen Pleurotus griseus. Forskere beskrev første gang molekylet i et papir offentliggjort i 1947 som hæmmende for væksten af ​​Staphylococcus aureus, kilden til staph-infektioner. Det var 41 år før milepælssyntesen af ​​pleurotin af David Hart, nu emeritusprofessor ved Ohio State University.

Men på grund af manglende evne til at syntetisere det nemt, er pleurotin ikke blevet undersøgt til sit fulde potentiale. Det var da Sorensen Lab trådte til.

For at skære ned på trinene mod syntese brugte forskere en gennemprøvet taktik i organisk syntese kaldet en 1,5-brintatomoverførsel, hvor et reaktivt, oxygencentreret radikal i det væsentlige "når over" og plukker et brint fra en kulstof, der er en del af pleurotinstrukturen for at lave en ny radikal. Forskere brugte derefter dette radikal til at modtage brint fra en eksogen thiol, der ville gøre det muligt for stereocentret at vende til en alternativ – eller trans-konfiguration.

"Vi prøvede en masse forskellige strategier, og det, der endte med at virke, var dette inversionstrin for at gå fra denne cis-hydrindan til trans-hydrindan. Det er den vigtigste indsigt," sagde Hoskin. "Ved at bruge funktionalitet, der er iboende i molekylet - denne ilt - kunne vi, som om vi brugte en mikroskopisk pincet, plukke brinten af ​​og vende det kulstof for at få den nødvendige transhydrindan."

Processen genererer et racemisk slutprodukt, der gør både venstre- og højrehåndsversioner i lige store proportioner. Kun én af dem er sandsynligvis bioaktiv. Nu hvor den formelle syntese er blevet færdig på en mere kortfattet måde, sagde Hoskin, vil den næste udfordring være at producere kun én spejlbilledeversion af molekylet og analoger deraf.

"Denne forskning viser styrken af ​​en kort syntese," sagde Hoskin. "Det tager kun en uge at trænge igennem hele ruten."

Sorensen tilføjede:"Jeg tror, ​​at dette arbejde sætter os i en gunstig position i forhold til vores bredere mål om at udvide klassen af ​​pleurotin-baserede anticancermidler." + Udforsk yderligere

Reversering fremskynder skabelsen af ​​vigtigt molekyle:Lab gør syntesen af ​​halichondrin B mere effektiv