Forskere bestemmer den komplekse struktur af receptorerne relateret til opioidafhængighed

En undersøgelse offentliggjort i Pharmacological Research afslører den oligomere molekylære struktur af MOR-Gal1R-komplekset, en komponent til stede i hjernen, som er involveret i de smertestillende og vanedannende virkninger af visse opioider. Undersøgelsen omfatter deltagelse af eksperterne Vicent Casadó, Estefanía Moreno og Verònica Casadó-Anguera, fra Molecular Neuropharmacology Research Group ved Det Biologiske Fakultet og Institut for Biomedicin ved Universitetet i Barcelona (IBUB).

Undersøgelsen er koordineret af eksperterne Vicent Casadó (UB-IBUB), Leonardo Pardo (UAB), Leigh Daniel Plant (Boston Northeastern University, USA) og Sergi Ferré (National Institute on Drug Abuse, NIH, USA). Denne prækliniske undersøgelse, baseret på brugen af ​​cellulære modeller og førende biofysiske, biokemiske og farmakologiske teknikker (total intern refleksions fluorescensmikroskopi, TIRF), er blevet udmærket for sin videnskabelige interesse på hjemmesiden for NIH's National Institute on Drug Abuse.

Receptorer, makrostrukturer og farmakologisk aktivitet

Gal1R- og MOR-receptorer tilhører familien af ​​G-proteinkoblede receptorer (GPCR'er), der deltager i transduktionen af ​​forskellige cellulære signaler og kontrollen af ​​essentielle cellefunktioner. Disse strukturer kan danne dimerer - homodimerer eller heterodimerer - der bestemmer funktionelle og farmakologiske egenskaber, der er forskellige fra de enkelte komponenters.

Undersøgelsen viser forskellige in vitro-beviser, der afslører, at Gal1R- og MOR-receptorer foretrækker at danne homodimere komplekser (MOR-MOR eller Gal1R-Gal1R) i cellekulturer, når de udtrykkes separat. Når de udtrykkes sammen, dannes tetramere komplekser (heterotetramerer) af homodimerer af begge receptorer (MOR-MOR-Gal1R-Gal1R-Gal1R).

"Denne heterotetramere struktur er endnu mere kompleks, fordi når homodimererne af begge receptorer går sammen for at danne MOR-MOR makrokomplekset, opretholdes interaktionen og den tilsvarende signalering ved hjælp af deres karakteristiske G-protein (G-proteinet, der hæmmer adenylatcyklase eller Gi), " siger Vicent Casadó, medlem af Institut for Biokemi og Molekylær Biomedicin og IBUB.

"Gal1R-Gal1R udskifter imidlertid sit karakteristiske hæmmende G-protein med det adenylylcyclase-stimulerende G-protein (Gs). Dette højereordens oligomere kompleks indeholder mere end 10 proteinunderenheder, når man tager de fire receptorer, de to heterotrimere G-proteiner og adenylylen i betragtning. cyclase-enzym, hvorpå begge G-proteiner virker til at op- eller nedregulere de intracellulære niveauer af den cykliske AMP-budbringer," tilføjer eksperten. Bestemmelse af de molekylære karakteristika af denne makrostruktur ville forklare den molekylære mekanisme, hvorved neuropeptidet galanin - som har neurotrofiske og neurobeskyttende egenskaber - forårsager et fald i frigivelsen af ​​dopamin til nucleus accumbens induceret af opioider, som beskrevet af samme hold (Journal of Neuroscience , 2016).

"Dette ville være muligt, fordi når Gal1R-liganden binder til heteromeren, aktiverer den Gs-proteinet, som interagerer med den samme adenylylcyclase, som blev hæmmet af det MOR-aktiverede Gi-protein, så det modvirker de sekundære virkninger, som opioidligander har i aktivering af MOR-receptorerne i det ventrale tegmentale område," siger forsker Estefanía Moreno, medlem af Institut for Biokemi og Molekylær Biomedicin og IBUB.

Søger efter nye ikke-vanedannende stoffer

I tidligere undersøgelser havde teamet fra Det Biologiske Fakultet og IBUB allerede vist, at den større andel af smertestillende – og ikke euforiske – virkninger af metadonadministration gør denne forbindelse til den mest indikerede ikke-vanedannende mulighed for behandling af kroniske smerter (Journal of Clinical Investigation , 2019). Dette kan forklares ved, at metadon fortrinsvis virker på MOR-receptorer, når de ikke danner heteromerer med Gal1R-receptorer, og derfor er dets virkning hovedsageligt perifer.

"Nu, at kende denne tetramere makrostruktur af receptorkomplekset - ud over opioidligandernes differentielle kapacitet til at aktivere MOR afhængigt af dannelsen af ​​oligomere komplekser med andre receptorer - vil lette det fremtidige design af opioidlægemidler, der kan binde med en større affinitet eller kan binde signalvejene mere effektivt med mu-opioid receptor homodimerer end med MOR-Gal1R heterotetramererne," bemærker forsker Verònica Casadó-Anguera.

Specifikt ville det dreje sig om μ-opioidreceptorlægemidler, der er i stand til at skelne mellem homodimerer af disse forbindelser og deres heterotetramerer med galaninreceptorer. "Det er også muligt at designe en strategi, der kombinerer opioidligander med Gal1R-ligander, der binder til heterotetrameren og hæmmer aktiveringen af ​​dopaminsystemet og dermed afhængigheden. Disse terapier forventes således at have en større smertestillende effekt og mindre vanedannende. aktivitet," konkluderede forskerholdet. + Udforsk yderligere

Nye potentielle mål for at nærme sig behandlingen af ​​neuropsykiatriske lidelser