Maskinlæringsmodel afdækker nye muligheder for lægemiddeldesign

Patogener er intet, hvis ikke tilpasningsdygtige, og deres evne til at beskytte sig mod antibiotika udgør i stigende grad et folkesundhedsproblem. Et forskerhold ledet af Los Alamos National Laboratory har brugt maskinlæring, en anvendelse af kunstig intelligens, til at identificere molekylære egenskaber, der kan lede opdagelsen af ​​nye typer antibiotika, især blandt patogener, der anses for kritiske af Verdenssundhedsorganisationen på grund af deres høje bakterieindhold. modstand.

Resultaterne er offentliggjort i tidsskriftet Communications Chemistry .

"Nogle patogener har egenskaber, der gør dem meget effektive til at modstå antibiotika," sagde Gnana Gnanakaran, videnskabsmand ved Los Alamos. "Opdagelsen af ​​specifikke forbindelser, der er i stand til at trænge igennem og hæmme nogle patogener, er en nål-i-høstakken-udfordring på grund af den enorme heterogenitet og dybde af det kemiske rum, og kompleksiteten af ​​de molekylære interaktioner på tværs af bakterielle membraner. Den tilgang, vi anvender er i stand til at sondere de bakteriespecifikke profiler på molekylært niveau, der er nødvendige, som kan bygges på for vellykket udvikling af lægemiddel."

Bakterielt forsvar mod antibiotika

Gram-negative bakterier har en ydre membran, der er mindre gennemtrængelig for at blive brudt af forbindelser, såsom dem, der udgør antibiotika, og bakterierne kan også uddrive forbindelser, der tilfældigvis kommer ind, hvilket begrænser effektiviteten af ​​et antibiotikum.

Datadrevne modeller har potentiale til at identificere molekylære egenskaber, der kunne overvinde sådanne bakterielle forsvar, men nøjagtige beregninger til at foretage disse bestemmelser er udfordrende og bruger omfattende computerressourcer. Kemisk forskellige forbindelser kan indeholde mange relevante egenskaber; den maskinlæringsdrevne undersøgelse reducerede det relevante spektrum af disse egenskaber og etablerede empiriske regler, der ville forudsige forbindelsens evne til at gennemtrænge bakteriens ydre membran.

Maskinlæringsmodel identificerer patogenbekæmpende egenskaber

Med specifikt fokus på de gramnegative bakterier Pseudomonas aeruginosa udviklede forskerholdet en maskinlæringsmodel til at identificere de relevante deskriptorer forbundet med forbindelser og forudsige disse forbindelsers succes med at gennemtrænge bakteriers ydre membraner og undgå udvisning. Holdet stolede på højtydende computeregenskaber hos Los Alamos for at udtrække de molekylære egenskaber ved permeation fra simuleringer, der betragtede 1.260 kemisk forskellige forbindelser, når de krydser bakteriemembranen.

Deres analyse kaster nyt lys over de nøgleegenskaber, lægemiddelkandidater har brug for for effektivt at gennemtrænge Pseudomonas aeruginosa, og åbner porten til lignende datadrevne undersøgelser af andre gram-negative patogener.

"De maskinlæringsteknikker, vi har brugt i denne analyse, peger på en lovende tilgang til lignende datadrevne undersøgelser i andre biologiske membraner, herunder blod-hjerne-barrieren," sagde Gnanakaran.

Flere oplysninger: Pedro D. Manrique et al., Forudsigelse af permeation af forbindelser over den ydre membran af P. aeruginosa ved hjælp af molekylære deskriptorer, Communications Chemistry (2024). DOI:10.1038/s42004-024-01161-y

Journaloplysninger: Kommunikationskemi

Leveret af Los Alamos National Laboratory