Videnskab
 Science >> Videnskab >  >> Kemi

Kemikere viser, at hæmoproteinkatalyse er meget mere kompliceret, end vi troede

en Mb(H64G,V68A)-katalyseret cyclopropanering af styren med benzyldiazoketon (BDK) og substratomfang af biokatalysatoren (boks; R =aryl eller alkyl; R' = H eller Me). b Farveændring af en Mb(H64G,V68A) opløsning ved tilsætning af BDK (boks) og tilsvarende overgang i UV-Vis absorptionsspektret (2 mM Mb(H64G,V68A)) i 50 mM natriumboratbuffer (NaBB) (pH) 9,0), anaerobe forhold, før (rød kurve) og efter (grøn kurve) tilsætning af BDK. Kredit:Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43559-7

Nogle gange spiller serendipity - eller bare held - stadig en central rolle i videnskabelig opdagelse. For nylig eksperimenterede et hold af kemikere med at bruge en biokatalytisk proces til at udløse en cyclopropaneringsreaktion, som giver indviklede molekylære strukturer, der bruges i forskellige lægemidler og andre naturlige processer, da noget usædvanligt skete:Et bæger med væske, der skulle være blevet mudret rødt, blev lyst. grøn i stedet for.



Holdet – som voksede til at omfatte forskere fra Stevens Institute of Technology sammen med kolleger fra Oxford, Cornell, Rochester og University of Texas – har offentliggjort deres forklaring på det usædvanlige resultat i Nature Communications . Deres nøgleresultat:Selv når kemiske reaktioner tilsyneladende er velforståede, tager naturen nogle gange den naturskønne vej.

"Det viser sig, at du ikke kan antage, at der kun er én kemisk vej på arbejde," forklarer Dr. Yong Zhang, professor ved Institut for Kemi og Kemisk Biologi ved Stevens. "Da vi kiggede nærmere, fandt vi ud af, at noget uventet og helt ny kemi fandt sted."

Den pågældende reaktion brugte konstruerede hæmoproteiner - som hæmoglobin og myoglobin, der lagrer og transporterer ilt i vores blod og muskler - som katalysator i en carbenoverførselsreaktion. Målet:at bruge carben, et ekstremt reaktivt kulstofbaseret molekyle, til at generere en cyclopropanring, som derefter kunne bruges til at generere en lang række nyttige forbindelser, herunder en række vigtige antibiotika.

At bruge hæmoproteiner til at udløse denne reaktion er attraktivt, fordi de indeholder den rigelige mængde Fe som metalcenter og er ugiftige, nemme at finjustere og levedygtige ved stuetemperatur.

"Det er præcis, hvad du har brug for for at fremstille lægemidler sikkert og billigt," forklarer Dr. Zhang. "Men hvis det viser sig, at du også producerer uventede molekyler af anden art, kan det skabe sikkerhedsproblemer eller kompromittere reaktionens effektivitet."

For at forstå den uventede kemiske reaktion brugte forskerne en række banebrydende teknikker til at udforske kemien på arbejde, herunder avancerede beregningsmetoder ledet af Dr. Zhang. Andre forskningsenheder brugte teknikker som Mössbauer-spektroskopi og røntgenkrystallografi til at karakterisere molekyler på atomær skala og nøjagtigt kortlægge de præcise strukturer, der er involveret i kombination med beregninger.

Samlet afslørede holdets arbejde, at mens der i mange tilfælde blev dannet cyclopropanringe via den tilsigtede hæmoprotein-medierede carbenreaktion, fandt en række andre komplekse og uventede reaktioner også sted. I nogle tilfælde afslørede beregningsmetoder muligheden for sjældne bivirkninger, der krævede mere energi, end der typisk er tilgængelig i en stuetemperaturreaktion. I andre identificerede beregnings- og observationsmetoder flere konkurrerende veje, hvorfra cyklopropanering kunne forekomme.

Navnlig førte en alternativ vej til dannelsen af ​​et myoglobinvariantkompleks kaldet Mb-cIII - den mærkelige grønne forbindelse, som teamet oprindeligt havde fundet i deres bæger. Yderligere forskning viste, at Mb-cIII-komplekset naturligt regenererede de hæmoproteinkatalysatorer, der blev brugt i den oprindelige reaktion, hvilket tillod den tilsigtede cyclopropaneringsreaktion at fortsætte.

"Det, vi fandt, var ikke en blindgyde, men snarere en omvej," sagde Dr. Zhang. "Det er et tegn på, at disse vigtige reaktioner ikke er enkle og lineære, men snarere et komplekst netværk af forgrenede kemiske veje."

Holdets evne til at udrede disse veje og beskrive den fulde kompleksitet af cyclopropaneringsreaktionen burde strømline vigtig fremtidig forskning om carbenbaserede reaktioner og biokatalysatorer, siger Dr. Zhang. Det viser også værdien af ​​at bruge både beregningsmetoder og eksperimentelle metoder til at udforske kemiske reaktioner og sikre, at alle mulige sidereaktioner tages i betragtning, når man udforsker ny kemi.

"Som videnskabsmænd er vi nødt til at forblive åbne," siger Dr. Zhang. "Hvis du antager, at du allerede forstår præcis, hvordan disse processer fungerer, så begrænser du din mulighed for at opdage nye ting."

Flere oplysninger: Donggeon Nam et al., Mekanistisk manifold i en hæmoprotein-katalyseret cyclopropaneringsreaktion med diazoketon, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43559-7

Journaloplysninger: Nature Communications

Leveret af Stevens Institute of Technology




Varme artikler