Nye arbejdsgange til statistisk modellering kan hjælpe med at fremme opdagelse af lægemidler og syntetisk kemi

En ny automatiseret arbejdsgang udviklet af forskere ved Lawrence Berkeley National Laboratory (Berkeley Lab) har potentialet til at give forskere mulighed for at analysere produkterne fra deres reaktionseksperimenter i realtid, en nøglefunktion, der er nødvendig for fremtidige automatiserede kemiske processer.

Den udviklede arbejdsgang – som anvender statistisk analyse til at behandle data fra kernemagnetisk resonans (NMR) spektroskopi – kan hjælpe med at fremskynde opdagelsen af ​​nye farmaceutiske lægemidler og fremskynde udviklingen af ​​nye kemiske reaktioner.

Berkeley Lab-forskerne, der udviklede den banebrydende teknik, siger, at arbejdsgangen hurtigt kan identificere den molekylære struktur af produkter dannet af kemiske reaktioner, som aldrig er blevet undersøgt før. De rapporterede for nylig deres resultater i Journal of Chemical Information and Modeling .

Ud over lægemiddelopdagelse og udvikling af kemiske reaktioner kan arbejdsgangen også hjælpe forskere, der er ved at udvikle nye katalysatorer. Katalysatorer er stoffer, der letter en kemisk reaktion i produktionen af ​​nyttige nye produkter såsom vedvarende brændstoffer eller bionedbrydeligt plast.

"Det, der begejstrer folk mest ved denne teknik, er dens potentiale for reaktionsanalyse i realtid, som er en integreret del af automatiseret kemi," sagde førsteforfatter Maxwell C. Venetos, en tidligere forsker i Berkeley Labs Materials Sciences Division og tidligere kandidatstuderende. forsker i materialevidenskab ved UC Berkeley. Han afsluttede sit ph.d.-studie sidste år.

"Vores arbejdsgang giver dig virkelig mulighed for at begynde at forfølge det ukendte. Du er ikke længere begrænset af ting, som du allerede kender svaret på."

Den nye arbejdsgang kan også identificere isomerer, som er molekyler med samme kemiske formel, men forskellige atomarrangementer. Dette kunne i høj grad fremskynde syntetiske kemiske processer inden for f.eks. farmaceutisk forskning.

"Denne arbejdsgang er den første af sin slags, hvor brugere kan generere deres eget bibliotek og indstille det til kvaliteten af ​​det pågældende bibliotek uden at stole på en ekstern database," sagde Venetos.

Avancering af nye applikationer

I den farmaceutiske industri bruger lægemiddeludviklere i øjeblikket maskinlæringsalgoritmer til praktisk talt at screene hundredvis af kemiske forbindelser for at identificere potentielle nye lægemiddelkandidater, der er mere tilbøjelige til at være effektive mod specifikke kræftformer og andre sygdomme. Disse screeningsmetoder gennemgår online biblioteker eller databaser over kendte forbindelser (eller reaktionsprodukter) og matcher dem med sandsynlige lægemiddel-"mål" i cellevægge.

Men hvis en lægemiddelforsker eksperimenterer med molekyler så nye, at deres kemiske strukturer endnu ikke eksisterer i en database, skal de typisk tilbringe dage i laboratoriet for at sortere blandingens molekylære sammensætning. Først ved at køre reaktionsprodukterne gennem en rensemaskine og derefter bruge et af de mest nyttige karakteriseringsværktøjer i en syntetisk kemikers arsenal, et NMR-spektrometer, til at identificere og måle molekylerne i blandingen én ad gangen.

"Men med vores nye arbejdsgang kan du sagtens udføre alt det arbejde inden for et par timer," sagde Venetos. Tidsbesparelsen kommer fra arbejdsgangens evne til hurtigt og præcist at analysere NMR-spektrene for urensede reaktionsblandinger, der indeholder flere forbindelser, en opgave, der er umulig gennem konventionelle NMR-spektralanalysemetoder.

"Jeg er meget begejstret for dette arbejde, da det anvender nye datadrevne metoder til det ældgamle problem med at accelerere syntese og karakterisering," siger seniorforfatter Kristin Persson, en seniorforsker på fakultetet i Berkeley Labs Materials Sciences Division og professor ved UC Berkeley. af materialevidenskab og teknik, som også leder Materials Project.

Eksperimentelle resultater

Ud over at være meget hurtigere end benchtop-rensningsmetoder, har den nye arbejdsgang potentialet til at være lige så præcis. NMR-simuleringseksperimenter udført ved hjælp af National Energy Research Scientific Computing Center (NERSC) ved Berkeley Lab med støtte fra Materials Project viste, at den nye arbejdsgang korrekt kan identificere sammensatte molekyler i reaktionsblandinger, der producerer isomerer og også forudsige de relative koncentrationer af disse forbindelser.

For at sikre høj statistisk nøjagtighed brugte forskerholdet en sofistikeret algoritme kendt som Hamiltonian Monte Carlo Markov Chain (HMCMC) til at analysere NMR-spektrene. De udførte også avancerede teoretiske beregninger baseret på en metode kaldet tæthed-funktionel teori.

Venetos designede den automatiserede arbejdsgang som open source, så brugerne kan køre den på en almindelig stationær computer. Denne bekvemmelighed vil være nyttig for alle fra industrien eller den akademiske verden.

Teknikken er udsprunget af samtaler mellem Persson-gruppen og eksperimentelle samarbejdspartnere Masha Elkin og Connor Delaney, tidligere postdoktorale forskere i John Hartwig-gruppen ved UC Berkeley. Elkin er nu professor i kemi ved Massachusetts Institute of Technology, og Delaney er professor i kemi ved University of Texas i Dallas.

"I udviklingen af ​​kemireaktioner bruger vi konstant tid på at finde ud af, hvad en reaktion skabte og i hvilket forhold," sagde John Hartwig, en senior videnskabsmand ved Berkeley Labs Chemical Sciences Division og UC Berkeley professor i kemi.

"Visse NMR-spektrometrimetoder er præcise, men hvis man dechifrerer indholdet af en rå reaktionsblanding, der indeholder en masse ukendte potentielle produkter, er disse metoder alt for langsomme til at have som en del af en eksperimentel eller automatiseret arbejdsgang med høj kapacitet. Og det er hvor denne nye evne til at forudsige NMR-spektret kunne hjælpe," sagde han.

Nu hvor de har demonstreret den automatiserede arbejdsgangs potentiale, håber Persson og teamet på at inkorporere den i et automatiseret laboratorium, der analyserer NMR-data fra tusinder eller endda millioner af nye kemiske reaktioner ad gangen.

Flere oplysninger: Maxwell C. Venetos et al., Deconvolution and Analysis of the 1H NMR Spectra of Crude Reaction Mixtures, Journal of Chemical Information and Modeling (2024). DOI:10.1021/acs.jcim.3c01864

Journaloplysninger: Journal of Chemical Information and Modeling

Leveret af Lawrence Berkeley National Laboratory