Ny katalytisk teknik skaber nøglekomponenten i inkontinenslægemidlet på kortere tid

En forskergruppe ved Nagoya University i Japan har udviklet en ny katalysator, der lover at revolutionere den asymmetriske syntese af lægemidler kaldet chiralt makrocyklisk dilithium(I)-salt. Det overvinder manglen på reaktivitet af ketoner og vanskeligheden ved at få dem til at arrangere atomer, hvilket er almindelige udfordringer i forbindelse med fremstilling af lægemidler.

Forskerne brugte deres teknik til at syntetisere et nøglemellemprodukt af inkontinensmidlet oxybutynin. Deres katalysator lover at bidrage til fremtidig lægemiddelopdagelse og udvikling. De offentliggjorde deres resultater i Journal of the American Chemical Society .

"Denne forskning repræsenterer et stort fremskridt inden for chiral lægemiddelsyntese," sagde professor Ishihara fra Nagoya University. "Vores katalysator kan lette den hurtige syntese af komplekse forbindelser. Dette lover meget for fremtidige bestræbelser på at opdage lægemidler."

Alle lægemidler er lavet af prækursorkemikalier. Ideelle prækursorer er alsidige forbindelser, der kan skabe en bred vifte af slutprodukter. En særlig alsidig precursor er optisk aktiv tertiær propargylalkohol. Det bruges til at fremstille lægemidler, herunder anticancermidler, antibiotika og antivirale midler.

Produktionen af ​​disse vigtige kemikalier hindres imidlertid af den lave reaktivitet af ketoner, som er forstadier til tertiære propargylalkoholer. Derudover er der vanskeligheden ved deres asymmetriske induktion, en proces, der favoriserer skabelsen af ​​et specifikt arrangement af atomer, der er mere egnet end andre arrangementer til fremstilling af lægemidlet.

For at overvinde ketonernes lave reaktivitet tilsættes højreaktive lithiumbaserede reaktanter, kaldet lithiumacetylider. Imidlertid er deres reaktivitet ofte utilstrækkelig til brug med ketoner. Udviklingen af ​​en ny katalysator var nødvendig for at fremme reaktionen og kontrollere valget af det optimale arrangement af atomer.

Enzymer er ideelle til disse reaktioner, da de sænker den energi, der kræves for at få reaktionen til at ske. Men på grund af deres store og komplicerede struktur er syntesen af ​​enzymer vanskelig.

Den aktuelt anvendte acykliske dilithium-katalysator-baserede tilgang blev udviklet af Kumamoto Universitys Makoto Nakajima. Denne tilgang har imidlertid et begrænset substratomfang på grund af selvaggregering af katalysatorer og en alt for lang reaktionstid på op til 12 timer. Dette skaber en flaskehals ved fremstilling af det ønskede lægemiddel.

Professor Kazuaki Ishihara og hans samarbejdspartnere, som inkluderede hans kandidatstuderende, udviklede et chiralt makrocyklisk dilithium(I)-salt. Det er en simpel katalysator, der fungerer som et enzym, der overvinder faldet i reaktivitet ved at aktivere mindre reaktive ketoner.

Dette tillader tilsætning af acetylider, såsom lithiumacetylider. Katalysatorens store makrocykliske struktur gør det muligt for dem at katalysere selv voluminøse ketoner. Dette forhindrer aggregering mellem katalysatoren og de lithiumbaserede reaktanter.

På trods af at det var enklere end enzymer, fandt forskerne ud af, at deres katalysator var mere effektiv end andre kendte katalysatorer. De syntetiserede med succes optisk aktiv tertiær propargylalkohol fra en række forskellige ketoner. Selvom denne industrielle alkohol er svær at fremstille ved konventionelle metoder, syntetiserer de den på 5 til 30 minutter. Dette er meget hurtigere end de 12 timer, som Nakajimas katalysatorbaserede produktionsproces tager.

Tilsætningen af ​​alkynyler til carbonylforbindelser, såsom ketoner, er en værdifuld syntetisk metode til fremstilling af alsidige chirale alkoholer, der findes i vid udstrækning i lægemidler og naturprodukter. Denne forskning er et gennembrud inden for moderne syntetisk organisk kemi og et lovende spring fremad inden for lægemiddelopdagelse.

Flere oplysninger: Kenji Yamashita et al., Chiral Macrocyclic Catalysts for the Enantioselective Addition of Lithium Acetylides to Ketones, Journal of the American Chemical Society (2023). DOI:10.1021/jacs.3c08905

Journaloplysninger: Tidsskrift for American Chemical Society

Leveret af Nagoya University