Ny tilgang til lægemiddelopdagelse:Udvikling af smertestillende medicin med færre bivirkninger

Mennesker med kroniske smerter er ofte afhængige af lægemidler fra klassen af ​​opioider med nogle gange betydelige bivirkninger. Derfor har søgen efter sikrere alternativer i de senere år været i fokus for nye lægemidler.

Som en del af en international undersøgelse ledet af MedUni Vienna er der nu udviklet et opioidlignende molekyle, der som vist i dyremodeller effektivt kan lindre smerter men med færre uønskede bivirkninger. Forskerne udviklede en computerstøttet arbejdsgang, der rummer et enormt potentiale for at forbedre søgningen efter lægemiddellignende stoffer og dermed lægemiddelterapier. Undersøgelsen blev for nylig offentliggjort i Nature Communications .

Opioidreceptpligtige lægemidler, der hyppigt anvendes i smertestillende medicin, kan føre til stofafhængighed med alvorlige konsekvenser, herunder respirationsdepression, som er potentielt dødelig, især når opioidet er overdoseret eller brugt i kombination med beroligende midler (såsom alkohol eller sovemedicin). Det internationale forskerhold ledet af Christian Gruber sammen med førsteforfatter Edin Muratspahić fra Institut for Farmakologi ved MedUni Wien fokuserede på at udvikle nye muligheder for at finde alternative smertemidler.

Opioidanalgetika som fentanyl eller morfin virker hovedsageligt på den såkaldte µ-opioidreceptor i hjernen, som er forbundet med de alvorlige bivirkninger. Derfor satte forskerne fra Østrig, Australien og USA ud for at finde lægemiddelkandidater, der binder sig til en beslægtet receptor, den såkaldte κ-opioidreceptor, en anden vigtig receptor til smerteregulering i menneskekroppen.

Nye veje til lægemiddeludvikling

For specifikt at designe kemiske forbindelser, der har en høj affinitet til deres lægemiddelmål, brugte forskerne en ny computerstøttet designmetode. "De novo"-designtilgangen er nu blevet brugt til at generere forbindelser, der er målrettet mod familien af ​​G-proteinkoblede receptorer (forkortelse GPCR), som udgør et af de vigtigste farmakologiske lægemiddelmål for godkendte lægemidler.

Ved at bruge en kombination af "de novo" design, farmakologiske såvel som strukturelle analyser, skulle kun fire forbindelser syntetiseres og eksperimentelt valideres for endelig at identificere et lovende lægemiddellignende molekyle:DNCP-β-NalA(1) ("De novo cirkulært peptid-p-naloxamin").

Som undersøgelsen eksemplificerede, havde denne nyudviklede opioidlignende forbindelse en stærk smertelindrende effekt i dyremodeller uden at udløse associerede uønskede symptomer såsom sedation eller dysfori. Gennem målrettet aktivering af individuelle cellulære signalveje for κ-opioidreceptoren lover denne lægemiddelkandidat således bedre tolerabilitet med en samtidig reduktion af bivirkninger.

"I løbet af vores undersøgelse har vi udviklet en arbejdsgang, der letter opdagelsen og udviklingen af ​​nye smertestillende midler," siger studieleder Christian Gruber og fremhæver omfanget af forskningsarbejdet.

"de novo" designprocessen tilbyder en enorm forbedring i forhold til eksisterende lægemiddelopdagelsesmetoder, der almindeligvis anvendes i farmaceutisk forskning, såsom strukturbaseret virtuelt bibliotek eller molekylebaserede high-throughput screeninger. Da κ-opioidreceptoren er en prototypisk GPCR, kan metoden i fremtiden anvendes til udvikling af bedre lægemidler med reducerede bivirkninger til andre GPCR'er, der er vigtige i behandlingen af ​​for eksempel kardiovaskulære, metaboliske eller mentale sygdomme.

Potentialet af de aktuelt opdagede molekyler som smerteterapeutisk skal undersøges og bekræftes i yderligere undersøgelser. "Selv hvis det lykkes, kan det tage flere år, før disse kan blive godkendt til klinisk brug. Alligevel burde vores opdagelse give håb til mange patienter, der lider af kroniske smerter," siger Gruber.

Flere oplysninger: Edin Muratspahić et al., Design og strukturel validering af peptid-lægemiddelkonjugatligander af kappa-opioidreceptoren, Nature Communications (2023). DOI:10.1038/s41467-023-43718-w

Journaloplysninger: Nature Communications

Leveret af Medical University of Vienna