Selvom det er rigtigt, at svagere hydrogenbindinger kan forekomme i større molekyler, er det ikke universelt tilfældet. Styrken af en brintbinding bestemmes af flere faktorer, herunder elektronegativiteten af de involverede atomer, afstanden mellem atomerne og det omgivende miljø.
Generelt opstår stærkere hydrogenbindinger, når elektronegativitetsforskellen mellem atomerne er større, afstanden mellem atomerne er kortere, og det omgivende miljø er mere polært. Mens større molekyler kan have nogle svagere hydrogenbindinger på grund af øget sterisk hindring eller andre faktorer, kan de også have stærkere hydrogenbindinger, hvis de nødvendige betingelser er opfyldt.