Nanodiscs fanger fejlfoldende proteiner på fersk gerning

Når proteiner folder forkert, akkumulerer og klumper sig omkring insulinproducerende celler i bugspytkirtlen, de dræber celler. Nu, forskere, herunder University of Michigan biofysikere, har fået et strukturelt øjebliksbillede af disse proteiner, når de er mest giftige, detaljerede dem ned til atomniveau.

Forskerne håber, at denne form for detaljer kan hjælpe i søgen efter lægemidler til at målrette mod de forkert foldende proteiner.

Klumperne af fejlfoldede proteiner, kaldet plaques eller amyloidfibre, er involveret i mange sygdomme. Amyloider forstyrrer neuronfunktionen i hjernen hos mennesker med Alzheimers og Parkinsons, og de dræber også øceller, som producerer insulin for at regulere blodsukkerniveauet hos mennesker med type 2-diabetes.

"Generelt, toksicitet for celler er ekstremt vanskelig at bevise og karakterisere, " sagde ledende forsker Ayyalusamy Ramamoorthy, U-M professor i biofysik og kemi. "På den anden side, vi er nødt til at gøre dette for at hjælpe med at udvikle lægemidler til potentiel behandling."

For at forstå proteinstrukturen, forskerne bruger nanodiske, der er sammensat af lag af lipider omgivet af et bælte – de ligner en lille sushirulle. Disse lipider, bundet af bæltet, fanger proteinerne under deres aggregering. Forskerne tillader derefter proteinet at folde til et bestemt punkt inden for nanodisken - når de tror, ​​at de foldende proteiner er mest giftige for ø -celler.

"Nanodiskene er som forskellen mellem en swimmingpool og havet. I havet, der er ingen grænser; en swimmingpool har grænser, "Sagde Ramamoorthy.

"Vi er i stand til at stoppe aggregeringen af ​​proteinet i dette begrænsede membranmiljø, så vi kan overvåge, hvordan det ser ud, før det bliver til en masse af fibre."

På dette tidspunkt, forskerne bruger en teknik kaldet nuklear magnetisk resonansspektroskopi, eller NMR, at lave billeder på atomniveau af proteinerne. Ligesom en MR-scanning tager billeder af kroppen, så læger kan diagnosticere en sygdom, NMR-billeder proteiner, så forskerne kan undersøge, hvordan de muligvis ikke fungerer.

Forskerne, som omfatter UM-kemikere og biofysikere Diana Rodriguez Carmago og Kyle Korshavn og andre fra det tekniske universitet i München og Helmholtz-Zentrum Muenchen, håber også at bruge teknikken til både at udvikle og screene for lægemiddelforbindelser, der kan målrette mod de fejlfoldende proteiner, der er impliceret i aldringsrelaterede sygdomme, herunder Alzheimers sygdom og prionsygdom.

"Vi screener små molekyleforbindelser for at se, om vi kan hæmme denne aggregeringsproces, der producerer amyloider, "Sagde Ramamoorthy." Dette har været meget ønsket - og meget ventet information - for den videnskabelige forståelse af patologi ved amyloidsygdomme, og til udvikling af forbindelser til at overvinde problemerne. "

Forskerne har udviklet disse "sushi-lignende" nanodiske for at få snapshots af disse angribende proteiner og karakterisere dem til forskellige biologiske og biomedicinske anvendelser. Disse nanodiske bruges også til at studere andre proteiner i cellemembranen, og hvordan forskellige proteiner interagerer med hinanden i cellemembranen. Evnen til at fastlægge proteiner, mens de er i gang med amyloid-aggregering, gør det muligt for forskere at karakterisere proteinerne ved hjælp af en række biofysiske værktøjer.