Målretning af tumorer med nanoorme

Lægemidler og vacciner cirkulerer gennem det vaskulære system og reagerer i overensstemmelse med deres kemiske og strukturelle natur. I nogle tilfælde, de er beregnet til at sprede sig. I andre tilfælde, som kræftbehandlinger, det tilsigtede mål er meget lokaliseret. Effektiviteten af ​​et lægemiddel - og hvor meget der er behov for, og de bivirkninger det forårsager - er en funktion af, hvor godt det kan nå sit mål.

"Meget medicin involverer intravenøse injektioner af lægemiddelbærere, " sagde Ying Li, en assisterende professor i maskinteknik ved University of Connecticut. "Vi ønsker, at de skal være i stand til at cirkulere og finde det rigtige sted på det rigtige tidspunkt og frigive den rigtige mængde stoffer for sikkert at beskytte os. Hvis du laver fejl, der kan være frygtelige bivirkninger."

Li studerer nanomedicin, og hvordan de kan designes til at fungere mere effektivt. Nanomedicin involverer brugen af ​​materialer i nanoskala, såsom biokompatible nanopartikler og nanorobotter, til diagnose, levering, sanse- eller aktiveringsformål i en levende organisme. Hans arbejde udnytter supercomputeres kraft til at simulere dynamikken af ​​nanolægemidler i blodstrømmen, designe nye former for nanopartikler, og finde måder at kontrollere dem på.

I løbet af det sidste årti, med støtte fra National Science Foundation, Li og hans team har undersøgt mange nøgleaspekter af nanomedicin, banebrydende metoder til at modellere deres flow og hvordan de interagerer med strukturer i kroppen.

"Min forskning er centreret om, hvordan man opbygger high-fidelity, højtydende computerplatforme til at forstå den komplicerede adfærd af disse materialer og de biologiske systemer ned til nanoskalaen, " han sagde.

"Jeg er en 100% beregningsperson, der er ingen beskidte hænder, " sagde Li. "På grund af størrelsen af ​​disse partikler, dette problem er meget svært at studere ved hjælp af eksperimenter."

Skriver ind Blødt stof i januar 2021, Li beskrev resultaterne af en undersøgelse, der så på, hvordan nanopartikler af forskellige størrelser og former - inklusive nanoorme - bevæger sig i blodkar med forskellige geometrier, efterligner den forsnævrede mikrovaskulatur. Nanoorme er lange, tynd, konstruerede indkapslinger af lægemiddelindhold.

"Vi fandt ud af, at transporten af ​​disse nanoorme er domineret af røde blodlegemer, " som udgør 40% til 50% af flowet, Li forklarede. "Det er som at køre på motorvejen - byggeri bremser trafikken. Narkotika bliver båret af individuelle røde blodlegemer og trukket ind i snævre områder og sidder fast."

Han fastslog, at nanoorme kan rejse mere effektivt gennem blodbanen, passerer gennem blokeringer, hvor sfæriske eller flade former sætter sig fast.

"Nanoormen bevæger sig som en slange. Den kan svømme mellem røde blodlegemer, hvilket gør det lettere at undslippe trange steder, " sagde Li.

Hastighed er af essensen - stoffer skal nå deres destination, før de opdages og neutraliseres af kroppens immunsystem, som altid er på jagt efter fremmede partikler.

Den første nanopartikelbaserede behandling, der blev godkendt af FDA til kræft, var Doxil - en formulering af kemoterapimidlet doxorubicin. Mange flere er i øjeblikket under udvikling. Imidlertid, en undersøgelse fra 2016 i Naturanmeldelser Materialer fandt kun 0,7 % af en administreret nanopartikeldosis afgivet til en solid tumor.

"Vi ved, at lægemiddelmolekyler mod kræft er meget giftige, " sagde Li. "Hvis de ikke går det rigtige sted hen, de gør meget ondt. Vi kan reducere doseringen, hvis vi aktivt guider leveringen."

Skræddersyede former er en måde at forbedre leveringen af ​​kræftlægemidler på. (I øjeblikket, 90 % af administrerede nanopartikler er sfæriske.) En anden måde er at lokke lægemidler til deres mål.

Li's team har beregningsmodellerede nanopartikler, der kan manipuleres med et magnetfelt. I et papir fra 2018 i Proceedings of the Royal Society , de viste, at selv en lille magnetisk kraft kunne skubbe nanopartiklerne ud af blodstrømmen, fører til, at et langt større antal partikler når den rigtige destination.

Lis arbejde er drevet af Frontera-supercomputeren ved Texas Advanced Computing Center (TACC), den niende hurtigste i verden. Li var en tidlig bruger af systemet, da det blev lanceret i 2019, og har brugt Frontera kontinuerligt siden da til at udføre en række simuleringer.

"Vi bygger high-fidelity beregningsmodeller på Frontera for at forstå transportadfærden af ​​nanopartikler og nanoorme for at se, hvordan de cirkulerer i blodgennemstrømningen, " sagde Li. Hans største modeller er mere end 1, 000 mikrometer lang og omfatter tusindvis af røde blodlegemer, i alt milliarder af uafhængige måder, som systemet kan bevæge sig på.

"Avancerede cyberinfrastrukturressourcer, såsom Frontera, sætte forskere i stand til at eksperimentere med nye rammer og bygge innovative modeller, der i dette eksempel, hjælpe os med at forstå det menneskelige kredsløb på en ny måde, " sagde Manish Parashar, Direktør for NSF Office for Advanced Cyberinfrastructure. "NSF støtter Frontera som en del af et bredere økosystem af cyberinfrastrukturinvesteringer, herunder software og dataanalyse, der flytter videnskabens grænser for at give indsigt med øjeblikkelig anvendelse i vores liv."

Frontera tillader Li ikke kun at køre beregningseksperimenter, men også at udvikle en ny beregningsramme, der kombinerer væskedynamik og molekylær dynamik.

Skriver ind Computerfysik kommunikation i 2020, han beskrev OpenFSI:en yderst effektiv og bærbar væskestruktur-simuleringspakke baseret på nedsænket grænsemetoden. Beregningsplatformen fungerer som et værktøj for det bredere lægemiddeldesignfællesskab og kan oversættes til mange andre tekniske applikationer, såsom additiv fremstilling, kemisk behandling og undervandsrobotik.

"Den nuværende beregningsmodel dækker mange vigtige processer, men hele processen er så kompliceret. Hvis du overvejer et patientspecifikt vaskulaturnetværk, der gør vores beregningsmodel uoverskuelig, " sagde Li.

Han udnytter kunstig intelligens (AI) og maskinlæring til at tjene som et højhastigheds-køretøj til den hurtige generering af nye nanopartikeldesigns og -metoder. Som al AI og maskinlæring, denne tilgang kræver enorme mængder data. I Lis tilfælde, dataene kommer fra simuleringer på Frontera.

"Vi er i øjeblikket ved at bygge træningsdatabasen for maskinlæringsaspektet af vores arbejde. Vi kørte en masse simuleringer med forskellige scenarier for at få brede træningsdata, " Li forklarede. "Så, vi kan fortræne det neurale netværk ved at bruge de hypotetiske data, vi tager fra disse simuleringer, så de hurtigt og effektivt kan forudsige effekterne."

Li's typiske simuleringer bruger 500 til 600 processorer, selvom nogle aspekter af forskningen kræver op til 9, 000 processorer, der regner parallelt. "Min forskningsproduktivitet er korreleret med hastigheden af ​​det system, jeg bruger. Frontera har været fantastisk."

Når folk forestiller sig medicinsk forskning, de tænker typisk på laboratorieeksperimenter eller lægemiddelforsøg, men der er begrænsninger for denne type arbejde, hvad enten det er økonomisk eller fysisk, sagde Li.

"Den beregningsmæssige tilgang bliver mere kraftfuld og mere forudsigelig, " sagde han. "Vi bør drage fordel af beregningssimuleringer, før vi kører meget dyre eksperimenter for at rationalisere problemet og give bedre vejledning."