Målrettet levering af terapeutiske RNA'er direkte til cancerceller

Tel Aviv Universitys banebrydende teknologi kan revolutionere behandlingen af ​​kræft og en lang række sygdomme og medicinske tilstande. Inden for rammerne af denne undersøgelse, forskerne var i stand til at skabe en ny metode til at transportere RNA-baserede lægemidler til en underpopulation af immunceller involveret i inflammationsprocessen, og målrette den sygdomsbetændte celle uden at forårsage skade på andre celler.

Undersøgelsen blev ledet af prof. Dan Peer, en global pioner inden for udvikling af RNA-baseret terapeutisk levering. Han er Tel Aviv Universitets vicepræsident for forskning og udvikling, leder af Center for Translationel Medicin og medlem af både Shmunis School of Biomedicine og Cancer Research, George S. Wise Fakultet for Biovidenskab, og Center for Nanovidenskab og Nanoteknologi. Undersøgelsen blev offentliggjort i det prestigefyldte videnskabelige tidsskrift Natur nanoteknologi .

Prof. Peer forklarer, at "vores udvikling faktisk ændrer verden af ​​terapeutiske antistoffer. I dag oversvømmer vi kroppen med antistoffer, der, selvom selektiv, beskadige alle de celler, der udtrykker en specifik receptor, uanset deres nuværende form. Vi har nu taget ud af ligningen sunde celler, der kan hjælpe os, det er, ubetændte celler, og via en simpel indsprøjtning i blodbanen kan du stille, udtrykke eller redigere et bestemt gen udelukkende i de celler, der er betændt på det givne tidspunkt."

Som en del af undersøgelsen Prof. Peer og hans team var i stand til at demonstrere denne banebrydende udvikling i dyremodeller af inflammatoriske tarmsygdomme såsom Crohns sygdom og colitis, og forbedre alle inflammatoriske symptomer, uden at udføre nogen manipulation på omkring 85 % af immunsystemets celler. Bag den innovative udvikling står et simpelt koncept, målretning mod en specifik receptorkonformation.

"På hver cellekonvolut i kroppen, det er, på cellemembranen, der er receptorer, der udvælger hvilke stoffer der kommer ind i cellen, " forklarer prof. Peer. "Hvis vi ønsker at injicere et lægemiddel, vi skal tilpasse det til de specifikke receptorer på målcellerne, ellers vil det cirkulere i blodbanen og ikke gøre noget. Men nogle af disse receptorer er dynamiske - de ændrer form på membranen i henhold til eksterne eller interne signaler. Vi er de første i verden, der har haft succes med at skabe et lægemiddelleveringssystem, der kun ved, hvordan man binder sig til receptorer i en bestemt situation, og springe de andre identiske celler over, det er, at levere lægemidlet udelukkende til celler, der i øjeblikket er relevante for sygdommen."

Tidligere, Prof. Peer og hans team udviklede leveringssystemer baseret på fede nanopartikler - det mest avancerede system af sin art; dette system har allerede modtaget klinisk godkendelse til levering af RNA-baserede lægemidler til celler. Nu, de forsøger at gøre leveringssystemet endnu mere selektivt.

Ifølge prof. Peer, det nye gennembrud har mulige konsekvenser for en lang række sygdomme og medicinske tilstande. "Vores udvikling har betydning for mange typer af blodkræft og forskellige typer faste kræftformer, forskellige inflammatoriske sygdomme, og virussygdomme som coronavirus. Vi ved nu, hvordan man pakker RNA ind i fedtbaserede partikler, så det binder sig til specifikke receptorer på målceller, " siger han. "Men målcellerne ændrer sig konstant. De skifter fra 'bindende' til 'ikke-bindende' tilstand i overensstemmelse med omstændighederne. Hvis vi får et snit, for eksempel, ikke alle vores immunsystems celler går ind i en "bindingstilstand", fordi vi ikke har brug for dem alle for at kunne behandle et lille snit. Derfor har vi udviklet et forenet protein, der ved, hvordan det kun binder sig til den aktive tilstand af receptorerne i immunsystemets celler. Vi testede det protein, vi udviklede i dyremodeller for inflammatorisk tarmsygdom, både akut og kronisk."

Prof. Peer tilføjer, at "vi var i stand til at organisere leveringssystemet på en sådan måde, at vi kun målretter mod 14,9% af de celler, der var involveret i sygdommens inflammatoriske tilstand, uden at påvirke den anden negativt, ikke involveret, celler, som faktisk er helt sunde celler. Gennem specifik binding til cellesubpopulationen, mens vi leverede RNA-nyttelasten, var vi i stand til at forbedre alle inflammationsindekser, fra dyrets vægt til pro-inflammatoriske cytokiner. Vi sammenlignede vores resultater med resultaterne af antistoffer, der i øjeblikket er på markedet til Crohns- og colitispatienter, og fandt ud af, at vores resultater var de samme eller bedre, uden at forårsage de fleste af de bivirkninger, der følger med introduktionen af ​​antistoffer i hele cellepopulationen. Med andre ord, vi var i stand til at levere stoffet 'dør-til-dør', ' direkte til de syge celler."

Undersøgelsen blev ledet af prof. Peer, sammen med Dr. Niels Dammes, en postdoc fra Holland, i samarbejde med Dr. Srinivas Ramishetti, Dr. Meir Goldsmith og Dr. Nuphar Veiga, fra prof. Dan Peers laboratorium. Professorerne Jason Darling og Alan Packard fra Harvard University i USA deltog også. Undersøgelsen blev finansieret af EU, inden for rammerne af Det Europæiske Forskningsråd (ERC).