3D-emballage af DNA regulerer celleidentitet

De grundlæggende mekanismer, der styrer, hvordan celler danner en identitet, såsom at blive en muskelcelle eller en nervecelle, er ikke fuldt ud forstået. Flere sygdomme, herunder kræft, er blevet forbundet med celler, der går den forkerte udviklingsvej under modningen. En ny undersøgelse fra Perelman School of Medicine ved University of Pennsylvania tyder på, at en stamcelles evne til at differentiere til hjertemuskel (og i forlængelse heraf andre celletyper) afhænger af, hvilke dele af genomet der er tilgængelige for aktivering, som styres af DNA's placering i en celles kerne.

"Grundlaget for denne undersøgelse er at forstå en celles evne til at reagere på molekylære signaler for korrekt at blive en eller anden celletype, " sagde senior forfatter, Rajan Jain, MD, en adjunkt i kardiovaskulær medicin. "Vi ville gerne vide, hvordan det opnås, trin for trin, fordi stamceller, i stand til at blive en hvilken som helst celletype i kroppen, give anledning til hjertemuskelceller. "Jain og co-seniorforfatter Jonathan A. Epstein, MD, den administrerende vicedekan og chief scientific officer hos Penn Medicine, offentliggjorde deres resultater i denne uge Celle .

Undersøgelsen tyder også på, at det har vigtige konsekvenser for regenerativ medicin at vide, hvordan man kontrollerer, hvor hurtigt en celle differentierer sig, når den modnes. ). Disse sekvestrerede og dæmpede områder af DNA kaldes Lamin Associated Domains, eller LAD'er. Det Celle Undersøgelse tyder på, at de specifikke områder af tavs DNA i periferien hjælper med at definere en celles identitet. For eksempel, hvis nervecellegener holdes stille som LAD'er, kan de ikke udtrykkes, så cellen ikke bliver en neuron. Imidlertid, hvis hjertecellegener frigives og er tilgængelige til at blive udtrykt, som det sker under hjerteudvikling, så bliver disse celler til hjertemuskler. Cellebiologer har i mange år vidst, at noget DNA findes nær den indre kernemembran, men funktionen af ​​denne lokalisering har været uklar. "Vores arbejde tyder på, at en celle definerer sin identitet ved i et utilgængeligt skab at gemme de kritiske gener og programmer, der er nødvendige for, at den kan modnes til en anden celletype, "Sagde Jain." Med andre ord, en celle er 'hvem' den er, fordi den har gjort 'hvem' den ikke er tavs." Penn-holdet fandt ud af, at et epigenetisk enzym kaldet histon deacetylase (Hdac3) binder DNA til den nukleare periferi. "Vi spurgte:Har denne koreograferede kontrol af tilgængelighed af DNA bidrager til, at en celle bliver en bestemt type? "sagde Jain. Da de fjernede Hdac3 i stamceller under differentiering af hjerteceller, de frigjorde områder af DNA indeholdende hjertespecifikke gener, tillader disse gener at blive aktiveret, hvilket førte til for tidligt, for hurtig differentiering.

"Konsekvenserne af denne undersøgelse er vidtrækkende, " sagde Epstein. "Evnen til at kontrollere, hvor hurtigt en celle differentierer for at lave hjertevæv eller andre celletyper har vigtige konsekvenser for regenerativ medicin." i mange sygdomme, herunder kræft, celler udtrykker gener, som de normalt ikke ville, som ændrer deres identitet.

Undersøgelsen behandler også et klassisk koncept inden for stamceller og udviklingsbiologi kaldet "kompetence" - en celles evne til at reagere på sit miljø på bestemte måder. For eksempel, nogle lungeceller reagerer på cigaretrøg for at blive kræftfremkaldende, mens andre ikke gør. Efterforskerne antager, at denne forskel kan skyldes tilgængeligheden af ​​regioner i genomet til at reagere på kemikalier forbundet med cigaretrøg, eller fordi utilgængeligheden af ​​de samme gener i ikke-reagerende celler er låst inde i tavse domæner ved atomperiferien.

Jain, Epstein, og andre arbejder på at afgøre, om ændringer i genomdomæner i den nukleare periferi, eller de molekylære bindere, der holder dem der, er ansvarlige for kræftmodtagelighed. Denne tilgang kan også anvendes på andre sygdomme, såsom flere former for muskeldystrofi, hjertefejl, og for tidlig aldring på grund af arvelig, genetiske abnormiteter i lamina. "Vi sigter efter at afgøre, om disse mutationer fører til unormal binding af DNA og ændringer i genekspression og sygdom."

I fremtiden, forskerne planlægger at manipulere den rumlige organisering af DNA for at lokke celler til at vedtage en anden identitet og spørge, hvilken rolle det kan spille i menneskelige sygdomme forbundet med tab af cellulær identitet, herunder diabetes, Alzheimers sygdom, former for hjertesvigt, og kræft. Gruppen udvider også deres arbejde med at studere patienter med mutationer i komponenter af deres nukleare lamina.