Forebyggelse af et genetisk oprør i det tidlige liv

Molekyler kaldet endosiRNA'er hjælper os med at undgå genetisk kaos, ifølge en ny undersøgelse fra et hold på Babraham Institute. Meget af det menneskelige genom indeholder stykker af DNA kaldet transposoner, en form for genetisk parasit. Når den er aktiv, transposoner kan beskadige gener, så det er vigtigt at holde dem inaktive. Tidligt i den menneskelige livscyklus er det særligt vanskeligt at kontrollere transposoner. Denne seneste forskning, offentliggjort i dag i Celle stamcelle afslører, hvordan endosiRNA'er holder vores gener sikre i denne sårbare fase.

Transposoner, også kaldet transponerbare elementer, er ældgamle vira, der er blevet en permanent del af vores gener. Omkring halvdelen af ​​det menneskelige genom er lavet af transposoner, mange er beskadiget, men nogle kan blive aktive. Aktive transposoner kan være skadelige, fordi de bevæger sig rundt i genomet. Når transposoner bevæger sig, kan de beskadige gener, fører til genetiske sygdomme og spiller en rolle i nogle kræftformer.

Kemiske markører i DNA kaldet methyleringer kan holde transposoner inaktive. Celler bruger ofte methyleringer til at inaktivere stykker af DNA, om det er gener eller transposoner. Endnu, i hver ny generation bliver de fleste methyleringer midlertidigt slettet og fornyet ved en proces kaldet epigenetisk omprogrammering. Det betyder at, under sæd- og ægproduktion er der kort tid, hvor methyleringer ikke kontrollerer transposonaktivitet, efterlader dem fri til at beskadige gener og blande DNA.

De nye resultater viser, at transposoner bliver aktive, når celler sletter DNA-methylering, og de lukkes ned af endosiRNA-systemet. Ligesom aktive gener, aktive transposoner producerer beskeder i form af RNA-molekyler, som har mange ligheder med DNA. Undersøgelsen afslører, at celler kan detektere disse transposon-RNA-meddelelser og bruge dem til at skabe specifikke endogene små interfererende RNA'er (endosiRNA'er). EndosiRNA'erne fungerer derefter som en fælde, der tillader et protein kaldet Argonaute2 (Ago2) at søge og ødelægge transposonmeddelelser, før de forårsager nogen skade.

Når vi taler om forskningslederforfatteren på papiret, Dr. Rebecca Berrens, sagde:"Epigenetisk omprogrammering spiller en afgørende rolle i at tørre genomet rent i starten af ​​udviklingen, men det efterlader vores gener sårbare. At forstå våbenkapløbet mellem vores gener og transposonaktivitet har været et langvarigt spørgsmål inden for molekylærbiologi. Dette er det første bevis på, at endosiRNA'er modererer transposonaktivitet under DNA-demethylering. EndosiRNA'er giver en første forsvarslinje mod transposoner under epigenetisk omprogrammering."

Virkningerne af aktive transposoner varierer, ofte har de ingen effekt, kun lejlighedsvis vil de ændre et vigtigt gen. Endnu, transposoner kan påvirke næsten ethvert gen, potentielt kan føre til forskellige former for genetisk sygdom. Studerer kontrollen af ​​transposoner, bidrager til vores forståelse af de mange måder, de kan påvirke menneskers sundhed på.

Transposoner sidder i gener og aflæses i modsat retning af det omgivende gen. Det er dette arrangement, der gør det muligt for celler at identificere RNA-meddelelser fra transposoner. RNA-meddelelser læst fra det samme stykke DNA i modsatte retninger er komplementære, hvilket betyder, at de kan slutte sig til en struktur kaldet dobbeltstrenget RNA (dsRNA), som initierer dannelsen af ​​endosiRNA'er.

Senior videnskabsmand på papiret, Professor Wolf Reik, Leder af Epigenetics Laboratory på Babraham Institute, sagde:"Transposoner udgør en stor del af vores genom, og det er afgørende for overlevelse at holde dem under kontrol. Hvis de ikke kontrolleres, kan deres evne til at bevæge sig rundt i genomet forårsage omfattende genetisk skade. At forstå transposoner hjælper os med at forstå, hvad der sker, når de blive aktive, og om der er noget, vi kan gøre for at forhindre det."

Meget af denne forskning blev udført ved hjælp af embryonale stamceller dyrket i laboratoriet, som var blevet genetisk modificeret til at mangle DNA-methyleringer. Naturlig epigenetisk omprogrammering sker i primordiale kønsceller, celler, der danner sæd og æg, men disse er sværere at studere. Forskerne brugte primordiale kønsceller til at verificere nøgleresultaterne fra deres undersøgelse af stamceller.