Simpel dyremodel afslører, hvordan miljø og tilstand er integreret for at kontrollere adfærd

Lad os sige, at du bor overfor et bageri. Nogle gange er du sulten og derfor fristet, når lugte svæver gennem dit vindue, men andre gange gør mætheden dig ligeglad. Nogle gange virker det problemfrit at komme forbi til en popover, men nogle gange er din ondskabsfulde eks der. Din hjerne afbalancerer mange påvirkninger i at bestemme, hvad du vil gøre. En ny MIT-undersøgelse beskriver et eksempel på, at dette virker i et meget enklere dyr, og fremhæver et potentielt grundlæggende princip om, hvordan nervesystemer integrerer flere faktorer for at guide fødevaresøgningsadfærd.

Alle dyr deler udfordringen med at veje forskellige sensoriske signaler og indre tilstande, når de formulerer adfærd, men forskerne ved lidt om, hvordan dette rent faktisk sker. For at få dyb indsigt henvendte forskerholdet ved The Picower Institute for Learning and Memory sig til C. elegans-ormen, hvis veldefinerede adfærdstilstande og 302-cellers nervesystem gør det komplekse problem i det mindste løseligt. De dukkede op med et casestudie af, hvordan mange kilder til tilstands- og sensorisk information i en afgørende olfaktorisk neuron kaldet AWA konvergerer for uafhængigt at begrænse udtrykket af en nøglelugtreceptor. Integrationen af ​​deres indflydelse på den receptors overflod bestemmer derefter, hvordan AWA guider roaming rundt efter mad.

"I denne undersøgelse dissekerede vi mekanismerne, der styrer niveauerne af en enkelt lugtereceptor i en enkelt lugtneuron, baseret på den igangværende tilstand og stimuli, som dyret oplever," siger seniorforfatter Steven Flavell, Lister Brothers Associate Professor i MIT's Department of Hjerne- og kognitionsvidenskab. "Forståelse af, hvordan integrationen sker i én celle, vil vise vejen for, hvordan det kan ske generelt, i andre orme-neuroner og i andre dyr."

MIT postdoc Ian McLachlan ledede undersøgelsen offentliggjort 31. august i eLife . Han sagde, at holdet ikke nødvendigvis vidste, hvad de ville finde ud af, når de begyndte.

"Vi var overraskede over at opdage, at dyrets indre tilstande kunne have en sådan indflydelse på genekspression på niveauet af sensoriske neuroner - i det væsentlige forårsagede sult og stress ændringer i, hvordan dyret sanser omverdenen ved at ændre, hvad sensoriske neuroner reagerer på." han sagde. "Vi var også glade for at se, at kemoreceptorekspressionen ikke kun var afhængig af et input, men afhang af summen af ​​det eksterne miljø, ernæringsstatus og niveauer af stress. Dette er en ny måde at tænke på, hvordan dyr koder konkurrerende tilstande og stimuli i deres hjerner."

Faktisk ledte McLachlan, Flavell og deres team ikke specifikt efter neuronet AWA eller den specifikke olfaktoriske kemoreceptor, kaldet STR-44. I stedet dukkede disse mål op fra de objektive data, de indsamlede, da de så på, hvilke gener, der ændrede sig mest i udtryk, når orme blev holdt fra mad i tre timer sammenlignet med, når de var godt fodret. Som en kategori viste gener for mange kemosensoriske receptorer enorme forskelle. AWA viste sig at være en neuron med et stort antal af disse opregulerede gener, og to receptorer, STR-44 og SRD-28, syntes særligt fremtrædende blandt disse.

Dette resultat alene viste, at en indre tilstand (sult) påvirkede graden af ​​receptorekspression i en sensorisk neuron. McLachlan og hans medforfattere var derefter i stand til at vise, at STR-44 udtryk også uafhængigt ændrede sig baseret på tilstedeværelsen af ​​et stressende kemikalie, baseret på en række forskellige madlugte, og på om ormen havde fået de metaboliske fordele ved at spise mad. Yderligere tests ledet af kandidatstuderende og anden forfatter Talya Kramer afslørede, hvilke lugte der udløser STR-44, hvilket giver forskerne mulighed for derefter at demonstrere, hvordan ændringer i STR-44-udtryk inden for AWA direkte påvirkede fødevaresøgningsadfærd. Og endnu mere forskning identificerede de nøjagtige molekylære og kredsløbsmidler, hvormed disse varierende signaler kommer til AWA, og hvordan de virker i cellen for at ændre STR-44-ekspression.

For eksempel viste McLachlan og Flavells team i et eksperiment, at mens både fodrede og sultne orme ville vride sig mod receptorernes yndlingslugte, hvis de var stærke nok, kunne kun fastende orme (som udtrykker mere af receptoren) opdage svagere koncentrationer. I et andet eksperiment fandt de ud af, at mens sultne orme vil sænke tempoet for at spise, når de når en fødekilde, selv når velnærede orme krydser forbi, kunne de få velnærede orme til at opføre sig som fastende ved kunstigt at overudtrykke STR-44. Sådanne eksperimenter viste, at STR-44-ekspressionsændringer har en direkte effekt på fødevaresøgning.

Andre eksperimenter viste, hvordan flere faktorer skubber og trækker på STR-44. For eksempel fandt de ud af, at når de tilføjede et kemikalie, der stresser ormene, reducerede det STR-44-udtrykket selv i fastende orme. Og senere viste de, at den samme stressfaktor undertrykte ormens trang til at vride sig mod den lugt, som STR-44 reagerer på. Så ligesom du måske undgår at følge din næse til bageren, selv når du er sulten, hvis du ser din eks der, vejer orme kilder til stress mod deres sult, når de beslutter, om de skal nærme sig mad. De gør det, viser undersøgelsen, baseret på hvordan disse forskellige signaler og tilstande skubber og trækker på STR-44-udtryk i AWA.

Adskillige andre eksperimenter undersøgte de veje i ormens nervesystem, der bringer sensoriske, sult og aktive spisesignaler til AWA. Teknisk assistent Malvika Dua hjalp med at afsløre, hvordan andre fødevaresansende neuroner påvirker STR-44-ekspression i AWA via insulinsignalering og synaptiske forbindelser. Signaler om hvorvidt ormen spiser aktivt kommer til AWA fra neuroner i tarmen, der bruger en molekylær næringsstofsensor kaldet TORC2. Disse, og den stress-detekterende vej, virkede alle på FOXO, som er en regulator af genekspression. Med andre ord, alle de input, der påvirker STR-44-ekspression i AWA, gjorde det ved uafhængigt at skubbe og trække i den samme molekylære håndtag.

Flavell og McLachlan bemærkede, at veje såsom insulin og TORC2 er til stede i ikke kun andre ormesensoriske neuroner, men også i mange andre dyr, inklusive mennesker. Desuden blev sensoriske receptorer opreguleret ved at faste i flere neuroner end blot AWA. Disse overlapninger tyder på, at den mekanisme, de opdagede i AWA til at integrere information, sandsynligvis er på spil i andre neuroner og måske i andre dyr, sagde Flavell.

Og, tilføjede McLachlan, grundlæggende indsigter fra denne undersøgelse kunne hjælpe med at informere forskning om, hvordan tarm-hjerne-signalering via TORC2 virker hos mennesker.

"Dette er ved at dukke op som en vigtig vej for tarm-til-hjerne-signalering i C. elegans, og jeg håber, at det i sidste ende vil have translationel betydning for menneskers sundhed," sagde McLachlan. + Udforsk yderligere

Fest eller foder:Undersøgelsen finder et kredsløb, der hjælper en hjerne med at bestemme