Biologer opdager, hvordan kræftfremkaldende virus undgår at udløse immunsystemrespons

Menneskets immunsystem er et komplekst netværk af organer, celler og proteiner, der forsvarer kroppen mod infektioner og sygdomme. Mens vores kroppe konstant arbejder på at sikre, at invaderende infektioner ikke bryder forsvaret, arbejder vira lige så hårdt på at tvinge vores immunsystem til at tillade adgang og forblive i ro.

Et team af forskere fra Florida State Universitys Institut for Biologisk Videnskab og Institut for Molekylær Biofysik har afsløret en mekanisme, som en kræftfremkaldende virus bruger til at undgå immunsystemresponser, som normalt ville udløse antivirale reaktioner og virusundertrykkelse.

Gruppens arbejde, offentliggjort i denne måned i Proceedings of the National Academy of Sciences , afslører nøgledetaljer, der vil hjælpe med at uddybe vores forståelse af, hvordan vira effektivt undgår immunresponser, som også driver tumorudvikling og vækst.

"Det menneskelige immunsystem er normalt meget effektivt til genkendelse af viral infektion og den efterfølgende lancering af antivirale forsvar," sagde assisterende professor i biologisk videnskab Qian Yin. "Viralt RNA og DNA kan påvises af værtens immunsensorer for at udløse potente antivirale immunresponser. Derfor, for at vira kan etablere infektion og fortsætte i værten, har vira udviklet omfattende mekanismer til at undgå disse værtsimmunresponser. Vores arbejde er især interesseret i, hvordan denne unddragelse opnås."

Enzymet cyklisk GMP-AMP-syntase, eller cGAS, er en af ​​de mest kritiske værtsimmunsensorer. Det detekterer viralt DNA og binder til dobbeltstrenget DNA for at igangsætte antivirale og pro-inflammatoriske reaktioner, der stopper angriberen i dens spor eller reducerer dens effektivitet. Fordi cGAS fungerer som en gatekeeper for kroppens immunsystem, er det hovedmålet for mange virusinfektioner, herunder Kaposis sarkom-associerede herpesvirus eller KSHV, en af ​​syv kendte vira, der tilsammen forårsager omkring 15 procent af kræfttilfælde hos mennesker.

KSHV forårsager flere typer kræft, oftest hos immunkompromitterede personer:Kaposis sarkom påvirker slimhinden i blod og lymfekar; primært effusionslymfom forårsager væskeophobning i vævene langs brystet og bughulerne; og en undergruppe af multicentrisk Castleman-sygdom, en sjælden lidelse, der forårsager overvækst af celler inde i kroppens lymfeknuder.

I 2015 opdagede professor i biologisk videnskab Fanxiu Zhu, som er specialiseret i KSHV-forskning, og hans laboratorium et KSHV-protein som den første virale hæmmer af cGAS. De kaldte dette protein KicGAS.

"Mens tidligere forskning viste, at dette KSHV-protein hæmmer cGAS enzymatisk aktivitet, forblev det uklart, hvordan det gør sit arbejde," sagde Zhu, en af ​​denne undersøgelses medforfattere. "Vores nuværende arbejde løste krystalstrukturen af ​​dette protein. De simple gentagne enheder af det virale protein danner en lang polymer kæde, der forklarer, hvordan det binder til DNA mere effektivt og giver indsigt i dets kompetitive hæmning af cGAS-aktivitet. Den uventede polymere karakter af dette virale protein adskiller det fra andre kendte virale slægtninge, hvilket også antyder co-evolution mellem vira og deres værter."

Enzymet cGAS og dets transmitterede signaler er afgørende ikke kun for antiviral immunitet, men også for immunitet over for tumorer.

"At opdage de underliggende mekanismer, hvormed KSHV hæmmer cGAS, er afgørende for at forstå, hvordan vira forårsager humane kræftformer, og hvordan unddragelse af værtens immunrespons bidrager til udviklingen af ​​tumorer," sagde postdoktor Debipreeta Bhowmik, en anden medforfatter af undersøgelsen. "Kræftceller replikerer normalt aktivt deres DNA med et mindre stift kvalitetskontrolsystem, og unormale DNA'er fra kræftceller er nu kendt for at blive registreret af cGAS i immunceller for at udløse antitumorimmunitet for at ødelægge kræftceller."

Det er tænkeligt, at hvis cGAS aktiveres og ikke undgås af vira, kan KSHV ikke inficere værten effektivt på grund af cGAS-medieret antiviral immunitet, som forhindrer Kaposi-sarkom-tumoren i at udvikle sig, forklarede Bhowmik. + Udforsk yderligere

Molekylær mekanisme for ZDHHC18-medieret palmitoylering af cGAS i medfødt immunitetsinhibering