Når equinox-genet vises, går reparationen over i genvækst

Når dyr oplever en stor skade, såsom tab af et lem, begynder kroppen straks en sårhelingsreaktion, der omfatter forsegling af sårstedet og reparation af lokal skade. Hos mange dyr, inklusive mennesker, ophører denne reaktion, når der tages hånd om det lokale sårsted. Men hos nogle dyr går den indledende sårreaktion snart over i et andet helingsstadie:regenerering, genvækst af de dele, der gik tabt.

Whitehead Institute-medlem Peter Reddien, også professor i biologi ved MIT og Howard Hughes Medical Investigator (HHMI), har længe undersøgt en fladorm kendt som planarian (Schmidtea mediterranea), der er i stand til at genvokse enhver del af sin krop, for at forstå mekanismerne underliggende regenerering. Ny forskning fra stabsforsker M. Lucila Scimone, kandidatstuderende Jennifer Cloutier og Chloe Maybrun og Reddien identificerer et tidligere ubeskrevet gen, jævndøgn, som spiller en nøglerolle i at indlede overgangen fra det indledende sårhelingsstadium til regenereringsstadiet hos planarer. Værket, udgivet i Nature Communications den 18. maj afslører også en vigtig rolle for sårepidermis, huden, der vokser til at dække et sårsted, i at starte regenerering. Opdagelse af, hvad der gør det muligt for dyr som f.eks. slankedyr at genskabe tabte kropsdele, kan informere feltet om regenerativ medicin, som søger at forstå grænserne for sårheling hos mennesker og at forbedre vores evne til restitution og regenerering.

"Jo mere vi forstår om de gener og mekanismer, der spiller nøgleroller i regenerering hos dyr, der er i stand til det, jo bedre kan vi forstå, hvorfor mennesker mangler den evne og måske gennemførligheden af ​​fremtidige tilgange til at forbedre menneskelig sårheling." siger medforfatter Scimone.

Tilfældet med mysteriegenet

Da forskerne begyndte dette projekt, havde de ingen idé om, at det ville føre dem til at identificere et nyt gen, der var afgørende for regenerering. De satte oprindeligt sig for at lære mere om bmp4, et gen, de tidligere havde studeret. BMP-signalering, som inkluderer bmp4, er involveret i dorsal-ventrale mønstre eller dannelsen af ​​kroppen omkring en akse mellem dens øverste (dorsal) og nederste (ventrale) sider. Tidligere havde Reddien fundet ud af, at bmp4 var nødvendigt for regenerering efter skader på et dyrs side. Ved at bruge nye teknologier, som ikke havde eksisteret, da de første gang studerede genet, fandt forskerne nu ud af, at planarer uden bmp4 ikke formåede at regenerere efter store skader overalt på kroppen. Dette antydede en meget mere fundamental rolle for bmp4 i regenerering, end forskerne forventede, da dets hovedfunktion kun vedrører én kropsakse. Forskerne antog, at sammen med sin rolle i dorsal-ventral mønsterdannelse, kunne bmp4 hjælpe med at aktivere et ukendt gen, der spillede en vigtig, endnu uidentificeret rolle i regenerering. Bmp4 ville derfor være nødvendig for regenerering på grund af dets forbindelse til dette mystiske gen.

Forskerne begyndte at se på gener reguleret af bmp4 og fandt en lovende kandidat. De erfarede, at bmp4 var nødvendigt for at aktivere deres mystiske gen under den indledende sårhelingsrespons, og at mysteriegenet var afgørende for, at sårheling kunne udvikle sig til regenerering efter store skader. Når genet ikke blev aktiveret, ville de trin, der normalt følger den indledende sårhelingsrespons for at forberede kroppen til regenerering, ikke forekomme. Såret ville hele, men de manglende dele ville aldrig vokse igen, ligesom hvad der ville ske i et menneske. Forskerne navngav det mystiske genjævndøgn til ære for dets fremkomst under en vigtig overgangsperiode for at bevæge kroppen mod fornyelse.

"Vi kender nogle få gener, som, når de er inaktiveret, ikke opstår kendetegnene for regenerering," siger medforfatter Cloutier. "Når jævndøgn ikke aktiveres, ser vi en endnu kraftigere hæmning af regenerering i en tidlig fase. Det ser ud til at være nødvendigt tidligt for at tillade, at de andre trin kan fortsætte."

Skin får en hovedrolle

Forskerne fandt ud af, at jævndøgn er udtrykt eller aktivt i sårepidermis, et hudvæv, der er integreret i regenerering efter store skader hos en række dyr, og som alligevel ikke var kendt for at spille en rolle i den signalering, der initierer regenerering hos planarer. Efter en skade dækker og beskytter sårepidermis sårstedet. Når dyr begynder at regenerere, letter sårepidermis dannelsen af ​​en udvækst af celler kaldet blastema, hvor kroppen producerer de celletyper, den har brug for for at erstatte de dele, der er tabt i skaden. Tilsvarende fandt forskerne ud af, at jævndøgn er nødvendig for regenerering i enhver skade, der kræver et blastema - i det væsentlige enhver større ydre skade, hvor erstatningsvævene vokser ud fra kroppen.

Tidligere havde Reddien-laboratoriet fundet nøglegener, der kræves til regenerering, stort set udtrykt i muskler. Muskler i planarians opretholder en aktiv plan for kroppen, et netværk af positionelle gener, der lader celler og væv vide, hvor de skal være. Efter en skade, der kræver regenerering, omskalerer disse positionelle gener deres kropskort nær sårstedet og guider nye celler i at bygge erstatningsvæv på de rigtige steder. Men hvis jævndøgn ikke udtrykkes, omskalerer muskelvævet ikke sit kort. Kroppen formår heller ikke at øge produktionen af ​​planariske stamceller eller begynde at differentiere stamceller til de celletyper, der gik tabt. Tilsammen uddyber disse resultater forskernes forståelse af de komplette trin, der er nødvendige for at regenerering kan finde sted, og afslører en tidlig nøglerolle for sårepidermis, gennem dets udtryk for jævndøgn, i signalsekvensen, der muliggør genvækst efter en skade.

"Der er en kaskade af begivenheder, hvor sårsignalering aktiverer, blandt andre gener, jævndøgn; jævndøgn fremmer sår-induceret genekspression i muskler; og det fremmer nulstilling af positionsinformation, der derefter kan føre til regenerering," siger Reddien. "Det spændende ved at udfylde dette billede er, at vi identificerer den centrale regulatoriske logik, der kan skabe regenerering."