Opvarmning af proteiner til kropstemperatur afslører nye lægemiddelmål

Selvom det er velkendt, at temperatur påvirker molekylær funktion i kroppen, har det været teknologisk udfordrende at studere proteiner ved fysiologisk temperatur. Undersøgelsen fra Du og Lü laboratorierne beskriver, hvordan de overvandt disse problemer, og giver videnskabsfolk en køreplan for at gøre det i deres egne eksperimenter.

Undersøgelsen fokuserede på et protein kaldet TRPM4, som understøtter hjertefunktion og stofskifte, herunder frigivelse af insulin. Som sådan er TRPM4 blandt andet forbundet med slagtilfælde, hjertesygdomme og diabetes.

For at visualisere TRPM4 ved kropstemperatur udnyttede holdet VAI's kraftfulde pakke af kryo-elektronmikroskoper (cryo-EM), som gør det muligt for forskere at flash-fryse proteiner og samle detaljerede billeder af deres strukturer. I stedet for at bruge en lavtemperaturprøve opvarmede postdoktor Jinhong Hu, Ph.D., og kolleger i Du og Lü laboratorierne prøven til kropstemperatur, før den blev lynfryst. Ved at gøre det fandt de ud af, at ligander - molekyler, der binder til proteiner - interagerer med helt andre steder på TRPM4 ved kropstemperatur end ved lavere temperaturer.

Implikationerne af dagens undersøgelse er vidtrækkende og forstærker vigtigheden af ​​at studere proteiner ved kropstemperatur for at sikre identifikation af fysiologisk relevante lægemiddelbindingssteder.

Andre forfattere omfatter Sung Jin Park, Ph.D., Tyler Walter, Ph.D., Ian J. Orozco, Ph.D., Garrett O'Dea og Xinyu Ye fra VAI. Cryo-EM-dataene blev indsamlet ved VAI's Cryo-EM Core og David Van Andel Cryo-Electron Microscopy Suite.

Flere oplysninger: Jinhong Hu et al., Fysiologisk temperatur driver TRPM4-ligandgenkendelse og gating, Nature (2024). DOI:10.1038/s41586-024-07436-7

Journaloplysninger: Natur

Leveret af Van Andel Research Institute