Forskere opdager en familie af naturlige forbindelser, der selektivt dræber parasitter

Et internationalt hold ledet af forskere ved University of Toronto har fundet en familie af naturlige forbindelser med potentiale som nye og mere effektive behandlinger for parasitære orme. Forbindelserne stopper den unikke metaboliske proces, som orme bruger til at overleve i den menneskelige tarm.

Parasitiske orme, der overføres gennem jord, forårsager kaos i udviklingslande i troperne. Infektion med disse parasitter fører til utilpashed, svaghed, fejlernæring og andre invaliderende symptomer og kan forårsage udviklingsdefekter hos børn og hæmme deres vækst.

"Jordoverførte parasitorme inficerer over en milliard mennesker rundt om i verden, typisk i lavindkomstsamfund i udviklingslande uden omfattende sundhedspleje og infrastruktur til sanitet," sagde Taylor Davie, førsteforfatter på undersøgelsen og ph.d. studerende ved U of T's Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research. "Parasitter bliver mindre modtagelige for de få anthelmintiske lægemidler, der er tilgængelige, så der er et presserende behov for at finde nye forbindelser."

Undersøgelsen er publiceret i tidsskriftet Nature Communications .

Mange parasitære ormearter lever en stor del af deres livscyklus inde i en menneskelig vært. For at tilpasse sig tarmens miljøforhold, især mangel på ilt, skifter parasitten til en type metabolisme, der afhænger af et molekyle kaldet rhodoquinon (RQ).

Parasitten kan overleve inde i sin menneskelige vært i mange måneder ved hjælp af RQ-afhængig metabolisme.

Forskerholdet valgte at målrette den adaptive metaboliske proces af parasitormen, fordi RQ kun er til stede i parasittens system - mennesker producerer eller bruger ikke RQ. Derfor vil forbindelser, der kan regulere molekylets produktion eller aktivitet, selektivt dræbe parasitten uden at skade den menneskelige vært.

Forskerne foretog en screening af naturlige forbindelser isoleret fra planter, svampe og bakterier på modelorganismen C. elegans. Selvom det ikke er en parasit, afhænger denne orm også af RQ for metabolisme, når ilt ikke er tilgængeligt.

"Dette er første gang, vi har været i stand til at screene for lægemidler, der specifikt retter sig mod den usædvanlige metabolisme af disse parasitter," sagde Andrew Fraser, hovedforsker på undersøgelsen og professor i molekylær genetik ved Donnelly Center og Temerty Faculty of Medicine .

"Skærmbilledet var kun muligt på grund af de seneste fremskridt gjort af vores gruppe og andre med at bruge C. elegans til at studere RQ-afhængig metabolisme, og vores samarbejde med RIKEN, et af Japans største forskningsbureauer. Vi screenede deres verdensklassesamling på 25.000 naturlige forbindelser, hvilket resulterer i vores opdagelse af en familie af benzimidazolforbindelser, der dræber orme, der er afhængige af denne type stofskifte."

Forskerne foreslår en multidosis-kur, der bruger den nyligt opdagede familie af forbindelser til at behandle parasitære orme. Mens en enkeltdosisbehandling er lettere at facilitere i masseindgivelsesprogrammer, ville et længere behandlingsprogram fjerne parasitten mere effektivt.

"Vi er meget tilfredse med resultaterne af undersøgelsen, som gjorde brug af vores bibliotek," siger Hiroyuki Osada, professor i farmaci ved University of Shizuoka og gruppedirektør for Chemical Biology Research Group ved RIKEN Center for Sustainable Resource Science.

"Undersøgelsen viser styrken af ​​screeningstilgangen, som giver forskere i dette tilfælde mulighed for at søge gennem et meget stort antal molekyler inden for en fokuseret samling af naturlige produkter. Skærme er meget effektive, hvilket er nøglen til at løse presserende forskningsspørgsmål af global relevans som f.eks. denne."

De næste trin for forskerholdet er at forfine den nye klasse af inhibitorer gennem yderligere in vivo-testning med parasitære orme, som vil blive udført af Keizer-laboratoriet ved universitetet i Basel i Schweiz, og at fortsætte screeningen for forbindelser, der hæmmer RQ.

"Denne undersøgelse er kun begyndelsen," sagde Fraser. "Vi har fundet flere andre meget kraftige forbindelser, der påvirker dette stofskifte, herunder for første gang en forbindelse, der blokerer for ormenes evne til at lave RQ. Vi håber, at vores skærme vil levere lægemidler til behandling af store patogener rundt om i verden."

Flere oplysninger: Taylor Davie et al., Identifikation af en familie af arts-selektive kompleks I-hæmmere som potentielle anthelmintika, Nature Communications (2024). DOI:10.1038/s41467-024-47331-3

Journaloplysninger: Nature Communications

Leveret af University of Toronto