Forskere afklarer, hvordan celler forsvarer sig mod vira

Forskere ved Francis Crick Institute har løst et mangeårigt mysterium om en af ​​kroppens vigtigste forsvarsmekanismer mod vira:at optrevle, hvordan celler skelner deres RNA-budskaber fra viralt RNA og nedbryder det virale RNA, før det kan forårsage skade.

Evnen til at skelne mellem cellulært RNA og viralt RNA – en proces kaldet selv-ikke-selvdiskrimination – er fundamental for alle dyrs medfødte immunrespons. Når vira inficerer celler, replikerer de inde i værtscellen, og denne proces genererer dobbeltstrenget viralt RNA (som ikke forekommer naturligt i cellen) som et mellemprodukt.

Hos mennesker og andre hvirveldyr påvises tilstedeværelsen af ​​disse ikke-selv-RNA-molekyler typisk af et protein kaldet MDA5, en cytoplasmatisk RNA-sensor. MDA5 sætter gang i produktionen af ​​antivirale proteiner, der begrænser infektionen.

I denne undersøgelse, offentliggjort i Nature Structural and Molecular Biology, giver Crick-forskerne en detaljeret forståelse af de første trin i denne afgørende forsvarsmekanisme. Forskerne opnåede 3D-strukturer af MDA5 bundet til dobbeltstrenget RNA, hvilket gjorde det muligt for dem at udpege præcis, hvordan sensorproteinet genkender det virale RNA og initierer det cellulære antivirale respons.

Strukturerne afslørede, at MDA5 ikke skelner mellem selv- og ikke-selv-RNA-sekvenser, i stedet skelner de baseret på formen. Mens cellulært RNA danner en kontinuerlig helix, har viralt RNA et knæk i midten, hvilket blotlægger et specifikt bindingssted for MDA5.

En grundlæggende immunmekanisme

"MDA5 er en af ​​de vigtigste sensorer i det medfødte immunsystem, og det er afgørende for antiviral immunitet. Derfor giver det at forstå, hvordan det virker i så indviklede detaljer, betydelig indsigt i, hvordan vores kroppe bekæmper virusinfektioner,” forklarer hovedforfatter Dr. Carlos R. Ortiz-Caravaca, gruppeleder i RNA-biologi ved Crick.

For at opnå 3D-strukturerne af MDA5 med RNA brugte forskerne en teknik kaldet kryo-elektronmikroskopi kombineret med biokemiske assays for at finde ud af, hvordan MDA5 diskriminerer mod selv- og ikke-selv-RNA'er.

I kryo-elektronmikroskopien blev strukturerne bestemt ved en opløsning på 3,4 Å (Ångströms), hvilket gjorde det muligt for forskerne at visualisere de individuelle atomer i RNA-spiralerne og proteinfoldningerne.

Ved at forstå præcis, hvordan MDA5 genkender dobbeltstrenget viralt RNA og udløser antiviralt forsvar, kan forskerne nu søge at udvikle nye behandlinger for virusinfektioner, herunder nye vira som SARS-CoV-2 og MERS-CoV.

"For nogle virusinfektioner, såsom influenza, er kroppen meget god til at generere en effektiv antiviral reaktion mod infektionen. Ved at opnå en detaljeret forståelse af, hvordan denne proces sker, kan vi bruge den viden til at forbedre kroppens immunrespons på virusinfektioner, som vi ikke har et effektivt forsvar mod,” siger Dr. Ortiz-Caravaca.

Afsløring af detaljerne

Holdet observerede, at MDA5 indeholder to RNA-bindende domæner:Det ene domæne er ansvarlig for at 'sanse' RNA'et, mens det andet er ansvarligt for signalering for at aktivere det antivirale respons.

Ved viral infektion finder og binder sensordomænet det virale dobbeltstrengede RNA. Denne bindingsbegivenhed forårsager en konformationsændring, der blotlægger signaldomænet, hvilket tillader proteinet at transmittere signalet og aktivere det antivirale respons.

MDA5 er en del af en bredere gruppe af RNA-sensorproteiner, der alle er involveret i forsvaret mod vira. Forskerne håber at kunne anvende de samme teknikker til at forstå, hvordan andre sensorer fungerer, og på denne måde opbygge et omfattende billede af de forskellige måder, celler diskriminerer vira på og beskytter sig mod infektion.

***

Francis Crick Institute er et biomedicinsk opdagelsesinstitut dedikeret til at forstå den grundlæggende biologi, der ligger til grund for sundhed og sygdom. Dets forskere tackler de største spørgsmål inden for biologi gennem eksperimentel videnskab og tværfaglige samarbejder, og dets videnskabelige gennembrud er med til at omsætte forskning til behandlinger for patienter.

The Crick blev etableret i 2015 og er baseret i London, Storbritannien. The Crick er et partnerskab mellem seks organisationer:Medical Research Council Laboratory of Molecular Biology, Cancer Research UK, Wellcome Sanger Institute, University College London, Imperial College London og King's College London.

***

Kontakt

Laura Marr, kommunikationsmedarbejder

[email protected]

07919 923366

Videnskabelig kontakt

Dr. Carlos R. Ortiz-Caravaca

Gruppeleder i RNA-biologi, Francis Crick Institute

[email protected]