Forskere bestemmer, hvordan SARS-CoV-2-virus kaprer og hurtigt forårsager skade på menneskelige lungeceller

Forskere ledet af University of Texas Health Science Center i Houston (UTHealth Houston) og University of Texas MD Anderson Cancer Center har fastslået, hvordan SARS-CoV-2-virussen hurtigt kaprer og forårsager skade på menneskelige lungeceller. Resultaterne kan føre til nye behandlinger for at stoppe eller bremse sygdommens progression.

Deres forskning, publiceret i det prestigefyldte tidsskrift Molecular Cell, beskriver den aldrig før sete proces af, hvordan virussen overtager lungecellernes maskineri, kaprer deres funktioner og bruger dem til at replikere sig selv, hvilket til sidst forårsager omfattende skader og celledød.

Forskerne vidste fra tidligere arbejde, at virussen bruger en menneskelig celles maskineri, kaldet det endoplasmatiske reticulum (ER), til at lave kopier af sig selv. I raske celler fremstiller ER også proteiner og lipider (fedtstoffer), som cellen har brug for. Det var dog ikke klart, hvordan virussen får kontrol over skadestuen - i det væsentlige "kaprer" den.

Holdet, ledet af Pei-Yong Shi, ph.d., professor og formand for Institut for Biokemi og Molekylær Biologi i McGovern Medical School ved UTHealth Houston, og ledet af Juan Jose Buey-Ramos, PhD, professor i virologi i Department of Infectious Diseases hos MD Anderson brugte banebrydende billeddannelse og andre teknikker til at spore virussens hele livscyklus i realtid inde i lungeceller.

De fandt ud af, at virussen inducerer dannelsen af ​​specialiserede ER-membranstrukturer, kaldet sfæruler. Disse kugler bliver navet og epicentret for den virale infektion, hvor virale proteiner fremstilles, og nye kopier af virussen samles.

"Ved at bruge avanceret mikroskopi og korrelativ lys- og elektronmikroskopi fandt vi ud af, at virussen omprogrammerer ER-membranen, hvilket tvinger cellen til at lave disse unikke sfæruler, der fungerer som minifabrikker for at lette effektiv viral replikation," sagde Shi, den tilsvarende forfatter. "Det var forbløffende at se den bemærkelsesværdige effektivitet og hastighed, hvormed virussen kaprer ER og forvandler den til sit primære replikationscenter."

Kuglerne er dannet omkring to virale proteiner, kaldet nsp6 og nsp7. Disse proteiner er essentielle for viral replikation og, når de hæmmes i tidligere eksperimenter, forringer de alvorligt viral replikation.

Forskerne observerede også, at overdreven sphingomyelin, en type lipid, akkumuleres i sfærulerne. Selvom holdet endnu ikke fuldt ud forstår sphingomyelins rolle, er det kendt for at modulere membrankrumning og fluiditet, og det er essentielt for dannelsen af ​​mange små "transportvesikler", der knopper fra sfærulerne. Disse vesikler bærer nyligt samlet viralt RNA ind i nærliggende uinficerede celler, klar til at starte processen på ny.

"Den bemærkelsesværdige transformation, vi observerede af ER til sfæruler, er ikke blevet rapporteret for andre vira. Denne hidtil usete usurpation og transformation af værts-ER, sammen med tilstedeværelsen af ​​sphingomyelin, kan potentielt være målrettet for terapeutisk intervention," sagde Shi.

Yderligere undersøgelser er nødvendige for at forstå den præcise rolle af sfærulerne og sphingomyelin i viral replikation. Dette arbejde giver imidlertid kritisk ny indsigt i viral patogenese og potentielle mål for udviklingen af ​​nye antivirale lægemidler.