Teamet lærer, hvordan cellulært protein detekterer vira og udløser immunrespons

Forskere ved Francis Crick Institute har opdaget, hvordan et cellulært protein kaldet DDX41 detekterer invaderende vira og udløser et antiviralt immunrespons. Den detaljerede afdækkede mekanisme giver et potentielt mål for nye behandlinger af virusinfektioner, såsom influenza, herpes simplex-virus og andre luftvejsinfektioner.

Forskningen, offentliggjort i tidsskriftet Nature, afslører, hvordan DDX41 fungerer som en virussensor, der reagerer på tilstedeværelsen af ​​viralt RNA ved at udløse produktionen af ​​antivirale proteiner, der er afgørende for værtens forsvar.

DDX41 er en del af en gruppe proteiner kaldet RNA-helikaser, som spiller en afgørende rolle i reguleringen af ​​RNA-metabolismen. Tidligere undersøgelser har vist, at DDX41 er involveret i det medfødte immunrespons, som er kroppens første forsvarslinje mod infektioner. Den nøjagtige mekanisme, hvormed DDX41 detekterer vira, var imidlertid ukendt.

Nøgleresultater:

For at afdække, hvordan DDX41 detekterer vira, udførte forskerholdet en række eksperimenter med celler inficeret med forskellige vira, herunder influenza A-virus og herpes simplex-virus 1. De fandt ud af, at DDX41 specifikt binder til en region af viralt RNA kaldet den 5'-utranslaterede region (5'UTR).

5'UTR er en central regulatorisk region af viralt RNA, der er essentiel for viral replikation og transkription. DDX41 binder til en specifik sekvens inden for 5'UTR, og denne binding udløser en konformationel ændring i proteinet, som gør det i stand til at interagere med andre proteiner involveret i det antivirale respons.

Binding af DDX41 til det virale RNA udløser samlingen af ​​et kompleks af proteiner kaldet det DDX41-holdige antivirale kompleks (DDX41-AC). Dette kompleks omfatter adskillige proteiner involveret i det medfødte immunrespons, herunder proteinkinase R (PKR) og transkriptionsfaktoren interferon regulatorisk faktor 3 (IRF3).

DDX41-AC udløser antiviral respons:

Samlingen af ​​DDX41-AC fører til aktivering af PKR og IRF3. PKR phosphorylerer translationsinitieringsfaktoren eIF2α, som hæmmer proteinsyntesen og forhindrer viral replikation. IRF3 translokeres til kernen, hvor det aktiverer transskriptionen af ​​antivirale gener, hvilket fører til produktionen af ​​antivirale proteiner, der er essentielle for værtens forsvar.

Forskerholdet fandt også, at DDX41 er afgørende for det antivirale respons in vivo. Mus med mangel på DDX41 var mere modtagelige for infektion med influenza A-virus, og de producerede lavere niveauer af antivirale proteiner.

Resultaterne af denne undersøgelse giver en detaljeret forståelse af, hvordan DDX41 fungerer som en virussensor og initierer det antivirale immunrespons. Denne viden kunne udnyttes til at udvikle nye behandlinger for virusinfektioner ved at målrette mod DDX41 eller dets interagerende proteiner.