Subtile steriske forskelle afslører en model for Ni krydskobling succes

En ny strategi for liganddesign kan muliggøre udfordrende metalkatalyserede krydskoblingsreaktioner, der er uundværlige for lægemiddeludvikling, ifølge en undersøgelse offentliggjort i Naturkemi . Baseret på subtile forskelle mellem ligandparametre, Princeton-forskere har udviklet en forudsigelsesmodel for succes med en ny Ni-katalyseret krydskoblingsreaktion.

Den udbredte anvendelse af Pd-katalyserede krydskoblinger, som er blevet anerkendt med Nobelprisen, er i høj grad blevet drevet af den omfattende udvikling af ligander, understøttende molekyler knyttet til Pd -centeret. Kemikere har forsøgt at bruge de samme ligander til krydskoblinger fremmet af Pds billigere søskende Ni med begrænsede resultater.

Nu, forskere i Doyle -laboratoriet har opdaget en klasse ligander, der har adgang til ny reaktivitet for Ni. Disse ligander, kaldet fosfiner, muliggjorde koblingen af ​​acetaler med arylboroxiner til at danne værdifulde strukturer inden for medicinsk kemi kendt som benzylethere.

I betragtning af molekylernes unikke ramme, teamet satte sig for at parameterisere ligandernes størrelse og elektroniske egenskaber, som kan påvirke udbyttet ved at trænge sammen eller skubbe molekyler ud af metalcentret for at fremskynde bindingsdannende reaktioner.

Forskerne blev overraskede over at opdage, at to ligandstørrelsesparametre, keglevinkel og begravet volumen, der typisk er ligestillet i litteraturen havde tydelige og udtalte virkninger på reaktionen. "Det er første gang, vi så denne forskel mellem disse parametre, "sagde den tilsvarende forfatter Abigail Doyle, lektor i kemi ved Princeton University.

Keglevinkel måler vinklen fejet af en imaginær kegle, der omslutter den tilknyttede ligandgruppe, mens begravet volumen er procentdelen af ​​en kugle optaget af en ligand. Begravet volumen er den nyere måling og nyttig for ligander som N-heterocykliske carbener, for hvilke keglevinkel ikke kan beregnes.

Kort sagt, keglevinkel fungerer godt til måling af fjerne ligander, mens begravet volumen er godt for ligander i nærheden, sagde Kevin Wu, en kandidatstuderende i Doyle -laboratoriet og første forfatter på papiret.

Wu testede den Ni-katalyserede reaktion med mere end et dusin phosphinligander. Ved hjælp af de resulterende reaktionsudbytter og beregnede størrelsesparametre, han udviklede en ligandparameterregressionsmodel til at korrelere forudsagte udbytter til målte udbytter.

De fandt højere reaktionsudbytter for ligander med fjern sterisk hindring, det er molekyler med omfangsrige grupper placeret langt fra metalcentret. Deres fund kan hjælpe med at forklare, hvorfor ligander designet til Pd ikke er så effektive på det mindre Ni -atom, som har kortere metal-phosphinbindingslængder.

Ved hjælp af deres model, holdet beregnede udbyttet for tre ligander og fandt ud af, at to af deres forudsigelser var tæt på det faktiske reaktionsudbytte. De demonstrerede også gode til høje udbytter for en række benzyletherdannende tværkoblinger.

I fremtiden, forskerne håber at forbedre metoder til beregning af parametre, som i øjeblikket antager de laveste energikonformationer af ligander i stedet for deres dynamiske virkelighed. De vil også yderligere anvende modeller til at drille sammenhænge mellem ligandparametre og aktiviteten af ​​elementære trin i den katalytiske mekanisme.

"Det var virkelig tilfredsstillende, at parameterisering lod os bekræfte vores hypotese om ligander, "Sagde Wu.