Forskere forbinder forældreløs receptor med opioid-induceret kløe

Opioider har længe været et vigtigt redskab i verden for smertebehandling, men bivirkningerne af disse lægemidler - fra afhængighed og åndedrætssvigt til alvorlig kløe og svimmelhed, kan være overvældende. Forskere har forsøgt at forstå, hvordan disse bivirkninger sker, så de kan skabe bedre, mindre problematiske smertestillende midler.

Nye fund offentliggjort i tidsskriftet Naturens kemiske biologi af UNC School of Medicine videnskabsfolk viser, at MRGRPX2, et receptorprotein på overfladen af ​​mastceller, kan udløse immunsystemets reaktion, der fører til kløe forbundet med nogle opioider.

Kate Lansu, papirets første medforfatter og en kandidatstuderende i laboratoriet af Bryan Roth, MD, Ph.d., forklarer, hvordan denne proces fungerer.

"Receptorer i mastceller - en del af immunsystemet - reagerer på et aktiveringssignal og frigiver inflammatoriske faktorer som histamin, i en proces kaldet degranulation, "sagde hun." Når det sker, andre celler rekrutteres til inflammationsstedet for at rydde infektionen. Dette svar er også vigtigt for ting som allergier. Og det er det, der præsenterer sig som kløe. "

"Opioide lægemidler har også været et link til degranulering, men det var gennem en ukendt mekanisme. Vi tror, ​​at vores data potentielt kan forklare, hvorfor degranulering opstår som en bivirkning af opioidligander (morfin og andre lægemidler), noget, der er velkendt, men ikke velforstået. "

Resultaterne er betydningsfulde, ikke kun fordi de giver en potentiel forklaring på opioid-induceret kløe, men også fordi dataene foreslår en måde at karakterisere funktionen af ​​den forældreløse receptor MRGRPX2.

I øjeblikket er der omkring 120 forældreløse receptorer hos mennesker. De er "forældreløse" fordi, selvom vi ved, at de findes, vi ved endnu ikke, hvad de gør. Roth -laboratoriet screener disse receptorer mod tusinder af små molekyler for at finde ud af, hvad der kan aktivere dem. Denne proces involverer en kombination af fysisk screening og beregningsmodellering.

"Vi starter med de fysiske screeningsdata for at give os en fornemmelse af, hvilke typer molekyler der interagerer med receptoren, "Lansu sagde." Arbejde med MRGRPX2, Jeg screenede omkring 7, 000 molekyler, og disse data gav os en fornemmelse af, hvordan bindingsstedet kunne se ud. Når det foreløbige billede var på plads, vi var i stand til at bruge beregningsværktøjer til at skabe en mere præcis model af webstedet. "

Computermodellering, fremført af co-første forfatter Joel Karpiak, en kandidatstuderende ved University California i San Francisco, testet 3,7 millioner modeller for potentiel interaktion med receptoren.

"Og det er så mange flere forskellige typer kemikalier, end jeg kunne gøre med hånden i et assay, "sagde Lansu.

De fysiske data kombineret med beregningsmodellerne tillod forskerne at oprette en kemisk sonde designet til at interagere specifikt med MRGRPX2. Dette nye værktøj gjorde det muligt at få en mere præcis forståelse af denne receptors virkninger uden støj fra andre receptorer. Et opioid kan aktivere den forældreløse receptor, men det kan også aktivere andre receptorer, som det interagerer med.

Forestil dig at prøve at genskabe et musikalsk partitur ved at lytte til et orkester, der udfører et stykke musik. "Du hører hele ensemblet spille, og du tænker måske 'dette er meget bevægende', men det forklarer måske ikke meget om, hvordan den effekt opnås, "Sagde Lansu." Men hvis du havde et værktøj, der tillod dig at isolere bare trompeterne, for eksempel, det kan lære dig noget om, hvordan den del bidrager til helheden - noget du måske ikke kan høre på anden måde. "

At forstå, hvad der udløser kløesvaret, kan hjælpe farmakologer med at udvikle en antagonist for denne receptor for at reducere den kløende bivirkning. I andre tilfælde, klinikere vil måske fremkalde histaminfrigivelse, derved øge immunresponset, som for vaccineadjuvanser, hvor et øget immunrespons kan forbedre immuniteten. Disse fund tyder på, at der kan være en måde at gøre det selektivt.

Forskerne vil nu flytte til andre forældreløse børn. Der er fire receptorer i samme familie som MRGRPX2, og Lansu håber at finde kemiske sonder, der kan interagere med hver enkelt.

Hun understregede også, at arbejde som dette ikke ville være muligt uden samarbejde fra en lang række specialister.

"Denne form for arbejde taler om betydningen af ​​kollaborative videnskaber, fordi du har modellering, du har farmakologer, der laver in vitro -eksperimenter, og du har kemikere, der foretager trinvise ændringer på molekylet. Og alle disse specialister, der arbejder sammen, gør fund som disse mulige. "