At lave en beeline forbi blod-hjerne-barrieren til medicinafgivelse

De fleste lægemidler kan ikke komme igennem blod-hjerne-barrieren (BBB), en meget selektiv membran, der adskiller kredsløbssystemet fra væsken, der bader hjernen. Visse peptider i dyregift, imidlertid, kan navigere henover det for at påføre skade. Nu, forskere udnytter giftige snigangreb ved at udvikle en strategi baseret på et bi-giftpeptid, apamin, at levere medicin til hjernen.

Forskerne vil præsentere deres arbejde i dag ved det 253. nationale møde og udstilling i American Chemical Society (ACS).

"Vi troede, at fordi giftene fra nogle dyr er i stand til at angribe centralnervesystemet, de burde være i stand til at gå gennem blod-hjerne-barrieren og muligvis skubbe medicin hen over den, "Ernest Giralt, Ph.D., siger. Apamin er kendt for at ophobes i centralnervesystemet hos mennesker, der er blevet stukket af bier.

Men ideen om at bruge selve apaminpeptidet havde nogle ulemper. "Vi vidste, at vi ikke kunne bruge apamin direkte, fordi det er giftigt, "siger han." Men den gode nyhed er, at toksicitetens oprindelse er velkendt. Vi troede, at vi sandsynligvis kunne ændre apamin på en sådan måde, at toksiciteten ville elimineres, men det ville stadig bevare sin evne til at fungere som transportør."

Apamins toksicitet stammer fra dets interaktioner med en kaliumkanal i neuroner. En positivt ladet gruppe i apaminmolekylet efterligner kaliumionen og blokerer kaliumkanalen, når den bindes. For at eliminere toksiciteten, Giralts gruppe ved Institut for Forskning i Biomedicin (IRB Barcelona, Spanien) fjernede det positivt ladede kemiske anker, der fastgør apamin til kanalen. Derefter, forskerne tjekkede for at sikre, at molekylet stadig kunne krydse BBB. "Denne ændring gjorde apamin meget mindre giftig, og dens evne til at krydse BBB var intakt, " siger Giralt. "Dette var meget gode nyheder."

Som et næste skridt, forskerne begyndte at pille ved molekylet for at gøre det mindre og også for at gøre det usynligt for immunsystemet for at reducere potentielle bivirkninger. Flere versioner af apamin senere, de endte med en lovende version kaldet Mini-Ap4. "Det overraskede os, at dette molekyle krydsede blod-hjerne-barrieren meget bedre end apamin selv - det var ren serendipitet, " siger Giralt. Mini-Ap4 udløste heller ikke et stærkt immunsystemrespons i dyremodeller, en vigtig faktor i lægemiddeldesign.

Andre BBB-shuttles er under udvikling, men mange af dem er baseret på lineære peptider, som kan nedbrydes af proteaser, før et lægemiddel kommer ind i hjernen. "Vores niche er, at vores peptider er cykliske, eller i en ringstruktur, gør dem fuldstændig modstandsdygtige over for proteaser, " forklarer Giralt.

Efter disse indledende undersøgelser, holdet vil derefter sætte Mini-Ap4 på arbejde, test af to forskellige shuttlingstrategier. Den første vil være blot at vedhæfte Mini-Ap4 til et protein med en kemisk binding og se, om det kan bære lasten hen over BBB. Den anden tilgang vil indebære at fylde en nanopartikel med medicin og belægge nanopartiklen med en skov af Mini-Ap4-molekyler for at lette overførslen over BBB. Forskerne vil undersøge disse strategier i humane celler og i mus.

I andet forarbejde, forskerne opdagede, at deres version af apamin faktisk har to konformationer, eller former, og holdet bruger nuklear magnetisk resonansspektroskopi til at finde ud af, hvilken der er biologisk aktiv. "Med den viden, vi kunne designe endnu bedre analoger, " siger Giralt. Han tilføjer, at en person, der er allergisk over for bier, sandsynligvis ikke ville være allergisk over for Mini-Ap4, men der er behov for mere arbejde for fuldt ud at løse dette problem.