Biokemikere opdager mekanisme, der hjælper influenzavirus med at udvikle sig

Influenzavirus muterer hurtigt, hvorfor influenzavacciner skal redesignes hvert år. En ny undersøgelse fra MIT belyser, hvordan disse vira udvikler sig så hurtigt, og tilbyder en potentiel måde at bremse dem på.

MIT -teamet fandt ud af, at influenzaviruss hurtige udvikling til dels afhænger af deres evne til at kapre nogle af de inficerede værtscelles cellulære maskiner - specifikt en gruppe proteiner kaldet chaperones, som hjælper andre proteiner med at folde sig til den korrekte form. Når viraene ikke var i stand til at få hjælp fra disse chaperoner, de udviklede sig ikke så hurtigt, som da de kunne få omfattende hjælp fra værtschefer. I øvrigt, de specifikke evolutionære baner efterfulgt af individuelle influenzaproteiner afhænger af værtschaperonaktiviteter.

Resultaterne tyder på, at interferens med værtscellechaperoner kan hjælpe med at forhindre influenzavirus i at blive resistente over for eksisterende lægemidler og vacciner, siger Matthew Shoulders, Whitehead Career Development lektor i kemi ved MIT.

"Det er relativt let at lave et lægemiddel, der dræber en virus, eller et antistof, der forhindrer en virus i at formere sig, men det er meget svært at lave en, som virussen ikke straks slipper fra, når du først begynder at bruge den, "Skulder siger." Vores data tyder på, at på et tidspunkt i fremtiden, målretning mod værtschefer kan begrænse en viruss evne til at udvikle sig og tillade os at dræbe vira, før de bliver lægemiddelresistente. "

Shoulders er seniorforfatter af undersøgelsen, hvilket er en samarbejdsindsats med Leonid Mirny, en professor i fysik ved MIT; og Yu-Shan Lin, professor ved Tufts University. Angela Phillips, en MIT -kandidatstuderende og National Science Foundation -kandidat, er hovedforfatter af papiret, som fremgår af journalen eLife den 26. september.

Lidt hjælp

Influenza virus bærer otte genom segmenter, alle kodet af RNA. Af særlig interesse for influenzaforskere er genet for hæmagglutininproteinet, som vises på overfladen af ​​viralhylsteret og interagerer med celler fra den inficerede vært. De fleste influenzavacciner er rettet mod dette protein, men disse vacciner skal opdateres hvert år for at følge med proteinets evne til hurtigt at udvikle sig.

Imidlertid, denne hurtige udvikling udgør også en udfordring for viraene selv. Når proteiner muterer, de kan blive ude af stand til at folde sig ind i den form, de skal antage for at udføre deres funktion. Tidligere forskning, såsom pionerarbejde fra afdøde Susan Lindquist, en biologiprofessor ved MIT, har vist, at i mange organismer, udviklingen af ​​endogene proteiner afhænger af organismens chaperones evne til at hjælpe muterede proteiner med at folde sig.

I dette studie, MIT -teamet undersøgte, om vira kan drage fordel af deres værts chaperonproteiner til at hjælpe med deres egen udvikling.

"Virale proteiner er kendt for at interagere med værtschaperoner, så vi formodede, at dette samspil kunne have stor indflydelse på, hvilke evolutionære veje der er tilgængelige for virussen, ”Siger skuldrene.

For at teste deres hypotese, forskerne genererede et sæt celler med lav proteinfoldningsaktivitet ved at hæmme et vigtigt chaperonprotein kaldet heat shock protein 90 (Hsp90). I et andet sæt celler, de brugte kemiske genetiske metoder, der tidligere var udviklet af Shoulders til at øge mængden af ​​talrige chaperonproteiner, at skabe et mobilmiljø med høj proteinfoldningsaktivitet.

Forskerne inficerede begge cellesæt, plus en gruppe celler med normale chaperonniveauer, med en influenzastamme og derefter tillod virussen at udvikle sig i næsten 200 generationer. De fandt ud af, at virussen faktisk udviklede sig hurtigere i cellerne med højere chaperonniveauer end i cellerne med inhiberede chaperonproteiner.

"Dette fund tyder på, at influenza vil tilegne sig nye egenskaber, der hurtigere kan være gavnlige for den, når du har aktiveret varmechokresponsen, og langsommere, når du har nøglechaperoner hæmmet, ”Siger skuldrene.

Spærring af flugtveje

Forskerne identificerede også specifikke proteiner, der har tendens til at blive mere muterede i celler med flere chaperoner. En af disse er hæmagglutininproteinet, og et andet er et enzym kaldet PA, som er en type RNA -polymerase, der hjælper virussen med at kopiere dens gener. Teamet identificerede også specifikke aminosyrer i disse proteiner, der er mere tilbøjelige til at blive muteret i forskellige proteinfoldende miljøer.

"Forfatterne udvikler meget flotte kemiske genetiske værktøjer til præcis manipulation af proteostase i menneskelige celler, og anvendelsen af ​​deres metoder førte til en række interessante fund, "siger Jesse Bloom, en ekspert i viral evolution og associeret medlem af Fred Hutchinson Cancer Research Center, som ikke var involveret i forskningen. "Den mest overbevisende er måske identifikationen af ​​en specifik mutation i influenza (H452Q i PA), der har forskellige effekter afhængigt af, om varmechokresponsen er aktiveret kontra om Hsp90 er hæmmet. Identifikation af denne mutation er principielt bevis på, at et virus ' evnen til at tolerere specifikke mutationer kan påvirkes af chaperoner, giver den første forbindelse mellem værtproteostase og viral evolution. "

Målretning mod dette fænomen kan tilbyde en måde at forsinke viral udvikling og bremse flugt fra eksisterende lægemidler og vacciner, siger forskerne. Mange chaperone -hæmmere findes allerede, og nogle bliver nu testet i kliniske forsøg til behandling af kræft og nogle virusinfektioner. De nye data indebærer, at behandling af patienter med et chaperon-hæmmende lægemiddel sammen med en anden antiviral behandling, såsom et lægemiddel eller en vaccine, kunne hjælpe med at sikre, at virussen ikke udvikler resistens over for det terapeutiske.

Forskerne mener, at dette fænomen sandsynligvis også findes i andre vira, og de studerer nu hiv, en anden virus, der muterer hurtigt. De planlægger også at undersøge, hvordan en værtscelles proteinfoldningskapacitet kan påvirke udviklingen af ​​antiviralt lægemiddel eller antistofresistens, ved hjælp af terapier, som cirkulerende vira allerede er resistente over for.

"Vi kan rekapitulere miljøpres som antivirale lægemidler i laboratoriet, i forbindelse med forskellige værtsproteinfoldende miljøer, og se om der er stor indflydelse. Vores data tyder på, at der kommer til at være, men vi skal faktisk teste det, ”Siger skuldrene.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT -forskning, innovation og undervisning.