Nyt værktøj til at vurdere stort set ignoreret risiko i medicinalindustrien

En ny metode til at teste sandsynligheden for, at et lægemiddel bliver til en potentielt skadelig version af sig selv, når det kommer ind i kroppen, er udviklet af forskere ved Cardiff University.

I samarbejde med Liverpool John Moores University og AstraZeneca, holdet har udviklet en enkel tilgang til at trawle gennem store databaser af farmaceutiske lægemidler og vurdere den sandsynlige risiko for, at et lægemiddel gennemgår racemisering – en proces, hvor et lægemiddel vendes til et spejlbillede af sig selv og bliver enten inert eller potentielt farligt.

Det er første gang, at et kvantitativt risikovurderingsværktøj til denne proces er blevet udviklet.

Udgiver deres nye resultater i det førende kemitidsskrift Angewandte Chemie , teamet mener, at den nye metode potentielt kan føre til en betydelig reduktion i den økonomiske risiko forbundet med udvikling af lægemidler ved at identificere risikoprægede lægemiddelkandidater tidligt i produktionsprocessen, i sidste ende fører til effektiv udvikling af sikker medicin.

Lægemiddelforbindelser findes ofte i enten højre- eller venstrehåndsform, med begge former, der har en identisk kemisk sammensætning, men en struktur, der er et ikke-overlejrende spejlbillede af hinanden. Disse forbindelser, kendt som enantiomerer, er meget som vores højre og venstre hånd – de har den samme struktur, der fuldstændig spejler hinanden, men det er umuligt at passe perfekt oven på hinanden med begge håndflader opad.

Lægemidler kan indeholde både højre- og venstrehåndsversioner af en forbindelse, men ofte er kun én af et lægemiddels enantiomerer ansvarlig for de ønskede fysiologiske virkninger, mens den anden enantiomer er mindre aktiv, inaktiv, eller kan nogle gange have negative virkninger.

Det mest berømte eksempel på dette er det beroligende lægemiddel thalidomid, som blev opdaget af det tyske firma Chemie Grünenthal og solgt i en række lande over hele verden fra 1957 til 1961. Det blev trukket tilbage fra markedet, da det viste sig at forårsage fødselsdefekter. En enantiomer forårsagede de ønskelige beroligende virkninger, mens den anden, uundgåeligt til stede, enantiomer forårsagede fødselsdefekterne.

Siden thalidomidkrisen, lægemiddeludviklere har stræbt efter at skabe lægemidler, der kun indeholder én enantiomer.

Imidlertid, det er muligt, at en enkelt enantiomer hurtigt kan vende sig til spejlbilledet af sig selv, når den kommer ind i kroppen, gennem en proces kendt som racemisering. Denne transformation menes at være forårsaget af lægemidlets interaktion med basiske forbindelser i vandet i kroppen.

I deres undersøgelse, holdet oprettede eksperimenter, hvor de simulerede de kemiske forhold i den menneskelige krop og introducerede en række lægemidler til systemet, overvågning af den hastighed, hvormed de forskellige lægemidler undergik racemisering. Ved at bruge disse resultater, de var i stand til at generere en simpel matematisk model, der hurtigt kunne forudsige racemiseringshastigheden i enhver lægemiddelforbindelse, efterfølgende angiver, hvor sikkert og produktivt lægemidlet ville være, hvis det blev administreret.

Hovedforfatter af undersøgelsen Dr. Niek Buurma, fra Cardiff University's School of Chemistry, sagde:"Efter thalidomid-katastrofen, forskere verden over har fokuseret på at fremstille forbindelser enantioselektivt - det vil sige, at de kun indeholder én enantiomer.

"Imidlertid, mens forbindelser rutinemæssigt testes for at sikre, at de er iboende stabile under fysiologiske forhold, Der er ikke tænkt meget over, hvordan man kan forhindre konfigurationsmæssig ustabilitet på designstadiet, ved hjælp af egnede prædiktive modeller."

"Vi tror på, at denne risikovurdering vil gøre det muligt at fremstille mere sikker medicin ved at hjælpe den farmaceutiske industri til hurtigt at opdage medicin, der vil fejle under udviklingen og fokusere deres indsats på forbindelser, der er mere tilbøjelige til at virke."