Skaber ringe i naturlig antibiotikasyntese

Forskere ved University of Bristol har afsløret hemmelighederne bag nøgleringen, der danner kaskade i biosyntesen af ​​et globalt brugt antibiotikum. De håber, at deres resultater kan føre til udviklingen af ​​antibiotika med forbedrede egenskaber og nye biokatalysatorer til ren og effektiv syntese af medicinsk vigtige molekyler.

Med det udbredte problem med stigende resistens over for eksisterende antibiotika, der er et presserende behov for opdagelse og udvikling af nye omkostningseffektive måder at bekæmpe bakterielle infektioner på.

Mupirocin er et antibiotikum, der i vid udstrækning anvendes som topisk behandling af bakterielle hudinfektioner såsom impetigo. Det fremstilles kommercielt ved hjælp af mikroorganismen Pseudomonas fluorescens, som har udviklet komplekse biosyntetiske maskiner til at producere det endelige molekyle samlet på den tetrasubstituerede 6-leddede ring, der er essentiel for antibiotikaaktivitet.

Nu, forskere ved BrisSynBio, et BBSRC og EPSRC-finansieret forskningscenter ved University of Bristol, har for første gang afsløret en enzymatisk reaktionskaskade, der selektivt genererer denne 6-leddede ring fra et komplekst lineært udgangsmateriale.

Det tværfaglige studie, beskrevet i Naturkatalyse i dag (26. november), viser, at enzymet MupW er ansvarlig for en kemisk udfordrende transformation for at give et nyt mellemprodukt, som et andet enzym, MupZ, konverteres derefter til den 6-leddede ring. Uden MupZ (som selv danner smukke sekskantede krystaller, vist på billedet), der dannes en 5-leddet ring, som ikke har nogen antibiotisk aktivitet.

Dette seneste arbejde bygger på tidligere forskning udført af Bristols professor Tom Simpson FRS og professor Chris Thomas fra University of Birmingham.

Professor Matt Crump fra School of Chemistry var en af ​​flere vejledere, der arbejdede på undersøgelsen. Han sagde:"Dette arbejde tjener som et eksempel på vigtigheden af ​​nuklear magnetisk resonans (NMR) spektroskopi i kemiske og biokemiske undersøgelser. Adgang til 700 MHz NMR-spektrometeret, finansieret af BrisSynBio, muliggjorde identifikation af nøglemellemprodukter i vejen og åbner fremtidige muligheder inden for syntetisk biologi, som ikke kunne opnås uden følsomheden ved banebrydende instrumentering."

Denne reaktionskaskade ville være svær (velsagtens umulig!) at opnå ved at bruge eksisterende syntetisk metodologi, og holdet undersøger nu disse biokatalysatorer for at fremstille mere stabile analoger af den aktive komponent af antibiotikumet mupirocin.

Professor Chris Willis, fra Kemiskolen, der i fællesskab ledede undersøgelsen, sagde:"Dette vigtige gennembrud blev opnået af en tværfaglig teamindsats bestående af talentfulde postdoktorale forskere og postgraduates her i Bristol på en rejse, der omfattede strukturel biologi, syntetisk og analytisk kemi parallelt med molekylær modellering for at afsløre en overordnet transformation, der ikke tidligere er rapporteret for denne familie af enzymer."

Dr. Paul Race og Dr. Marc van der Kamp fra Bristol's School of Biochemistry var også en del af det tilsynsførende team, der udførte undersøgelsen, som blev finansieret af BBSRC og EPSRC via Bristol Center for Synthetic Biology.