Forskere har med succes opnået syntetisk vækstfaktor, der er kompatibel med det native protein

Vækstfaktorer er ligander, der spiller vigtige roller i kroppen - de er ansvarlige for vævsregenerering, sårheling, og vedligeholdelse og vækst af celler. Stimulering af vækstfaktorafhængige veje er derfor en vigtig terapeutisk strategi til at fremme regenerering af væv på grund af skader og sygdomme. Brug af syntetiske erstatninger for vækstfaktorer er den primære metode til kunstig at stimulere de ønskede veje. Imidlertid, syntetiske erstatninger er ofte ikke så effektive og omfattende til at fremkalde de nødvendige biologiske ændringer. Kunio Matsumoto ved Kanazawa University og kolleger har for nylig skabt en erstatning for en sådan vækstfaktor, der producerer en sammenlignelig biologisk respons.

Hepatocytvækstfaktoren (HGF) binder til og aktiverer en receptor kendt som MET (fig. 1). Med andre ord, HGF er en naturlig ligand for MET-receptoren. MET-receptoren er et transmembranprotein. Ved ekstracellulær binding af HGF til den ekstracellulære region af MET, parring af receptorerne (kaldet 'dimerisering') forekommer, som muliggør den intracellulære kemiske ændring af receptorerne (kaldet 'fosforylering'). Denne receptorfosforylering betyder receptoraktivering, som udløser aktivering af intracellulære biologiske signaltransduktionsveje, fører til en række biologiske reaktioner i celler.

For at efterligne handlingerne af HGF, forskerne skabte et makrocyklisk peptidmolekyle (aMD5-PEG11), der aktiverer MET-receptoren (hovedfigur). Dette molekyle er sammensat af to kemisk tværbundne makrocykliske peptider. Sådanne cykliske molekyler er fleksible i strukturen og kan binde og aktivere MET. Desuden, aMD5-PEG11 lægger til i en anden MET-region end HGF; aMD-PEG11 og HGF konkurrerede derfor ikke direkte om MET og ophævede hinandens virkninger. Hvorvidt aMD-PEG11 også inducerede disse strukturelle ændringer, blev derefter vurderet i to forskellige humane celletyper. aMD-PEG11 inducerede samme grad af kobling/dimerisering og phosphorylering af MET-receptoren i en sammenlignelig evne til HGF.

Hvis de strukturelle ændringer induceret af HGF og aMD5-PEG11 var ens, men var de biologiske virkninger ens, også? MET-aktivering af HGF inducerer migration af celler. Denne migration blev også observeret af aMD-PEG11. MET-aktivering af HGF resulterer også i aktivering af andre signalproteiner såsom AKT og ERK. aMD-PEG11 havde også sammenlignelige virkninger på aktiveringen af ​​disse molekyler. Disse effekter blev annulleret, da en specifik inhibitor for MET blev tilføjet, hvilket indikerer, at disse virkninger definitivt var resultater af MET-aktivering induceret af aMD-PEG11 eller HGF.

Aktiveringen af ​​et sæt gener er ansvarlig for specifikke biologiske funktioner. Når generne aktiveret af aMD-PEG11 og HGF henholdsvis blev analyseret under 3-D tubulogenese i humane nyreceller induceret af aMD5-PEG11 og HGF, ændringer i genekspressionsprofilerne var stort set overlappede og sammenlignelige mellem HGF og aMD5-PEG11. Fordi 3-D tubulogenese af HGF i nyreceller implicerer konstruktion/udvikling og rekonstruktion/regenerering af en funktionel nyre, den sammenlignelige evne mellem HGF og aMD5-PEG11 til at inducere genekspressionsprofiler antyder, at aMD5-PEG11 kan lette regenerering af nyren i et potentiale, der kan sammenlignes med HGF (fig. 2).

Adskillige vækstfaktorer er blevet brugt som biologiske lægemidler fremstillet ved rekombinant proteinproduktion. Denne undersøgelse rapporterede en syntetisk kunstig ligand, der inducerede kemiske og biologiske effekter svarende til en naturlig ligand. Ikke alene er kunstige ligander relativt billigere at producere, men ofte fører deres mindre størrelse til større permeabilitet i kroppen. "Kunstige MET-receptoragonister såsom makrocykliske peptider har potentialet til at blive udviklet som nye biologiske lægemidler fremstillet ved kemisk syntese, " konkluderer holdet. Udover vækstfaktorer, denne strategi kan anvendes på mange slags ligander.