Struktur af fedtforarbejdningsenzym bestemt

Efter årtiers arbejde uden succes, forskere har bestemt den høje opløsning, tredimensionel struktur for lipoproteinlipase, enzymet, der behandler fedtstoffer, eller triglycerider, i blodbanen og frigiver næringsstoffer til vitale væv som skeletmuskulatur og hjertet. Triglycerider er hovedkilden til brændstof for de fleste celler i kroppen.

Lipoproteinlipase er ansvarlig for at nedbryde triglyceriderne i lipoproteiner, eller fedtrige partikler, i blodbanen. Ud over at frigive næringsstoffer, eller fedtsyrer, til vigtige væv, lipoproteinlipase spiller en nøglerolle i dannelsen af ​​de kolesterolrige lipoproteiner, der fremmer aterosklerotiske læsioner i arterierne. I mere end tre årtier, forskere over hele verden har forsøgt at bestemme strukturen af ​​lipoprotein lipase, med det mål at forstå, hvordan enzymet virker og formulere strategier til at reducere triglyceridniveauet i blodbanen. Bestemmelse af strukturen af ​​lipoproteinlipase kræver krystallisering af enzymet. I tilfælde af lipoproteinlipase, at få krystaller viste sig at være ekstremt vanskeligt, højst sandsynligt fordi lipoproteinlipase er et meget ustabilt enzym.

I den nye undersøgelse, forskere ved UCLA og samarbejdspartnere i Boston og København skabte krystaller til lipoproteinlipase. Gennembruddet viste sig at være at blande lipoproteinlipase med et andet protein, GPIHBP1. GPIHBP1 er et kapillærprotein, der binder lipoproteinlipase og sender det til dets virkningssted inde i kapillærerne. Når strukturen af ​​lipoproteinlipase blev stabiliseret, GPIHBP1 gjorde det muligt at opnå nyttige krystaller. Ved at fokusere en røntgenstråle på en krystal af lipoprotein lipase-GPIHBP1 komplekset, holdet løste kompleksets atomare struktur. Strukturen afslørede præcis, hvordan GPIHBP1 binder lipoproteinlipase og gav en forklaring på, hvordan GPIHBP1 stabiliserer strukturen og aktiviteten af ​​lipoproteinlipase.

Patienter med genetiske defekter i lipoproteinlipase eller GPIHBP1 har ekstremt høje niveauer af triglycerider i blodet, en konsekvens af manglende evne til at nedbryde triglyceriderne i lipoproteiner. Patienter med let til moderat forhøjede triglyceridniveauer har øget risiko for aterosklerotisk koronararteriesygdom. Løsning af strukturen af ​​lipoproteinlipase-GPIHBP1-komplekset vil bane vejen for at designe strategier til behandling af forhøjede triglyceridniveauer i blodbanen. Dette omfatter udvikling af meget stabile versioner af lipoproteinlipase til enzymerstatningsterapi.

Undersøgelsen udkom i tidsskriftet Proceedings of the National Academy of Sciences .