Bekæmpelse af lægemiddelresistens med hurtig, kunstig forstærkning af naturlige produkter

Forskere i Japan har identificeret flere lovende nye lægemiddelkandidater til behandling af antibiotika-resistente infektioner, inklusive superbug MRSA (methicillin-resistent Staphylococcus aureus ). Holdet udviklede en ny teknik til at forbedre det infektionsbekæmpende potentiale af naturlige kemikalier og teste dem hurtigt.

I laboratorietests, tre af de syntetiske molekyler, som forskerne byggede, er fire gange mere effektive til at dræbe bakterier end deres naturlige forgænger, som i sig selv allerede er en størrelsesorden mere potent end det nuværende lægemiddel mod MRSA, vancomycin.

"Vores teknik er hurtig, fordi vi kan bygge tusindvis af nye molekyler i en enkelt syntese, " sagde adjunkt Hiroaki Itoh fra University of Tokyo Department of Pharmaceutical Sciences.

Forskere identificerede først det lovende nye naturlige antibiotikum fra en jordprøve indsamlet på den subtropiske ø Okinawa i det sydvestlige Japan. Antibiotikumet, kaldet lysocin E, har en unik mekanisme til at dræbe bakterier sammenlignet med de i øjeblikket tilgængelige klasser af antibiotika. Selv MRSA ville være forsvarsløs mod det.

Lyssocin E har en kompleks kemisk struktur, der ligner en tamburin:en stor ring med 12 korte sidekæder.

Proteinets byggesten, kaldet aminosyrer, som danner disse kæder, hver bidrager til den overordnede funktion af hele molekylet. Udskiftning af de naturligt forekommende aminosyrer med forskellige kan forbedre antibiotikummets funktion.

"Vi forsøger at finde de forbedringer, som naturlig selektion endnu ikke har foretaget, " sagde Itoh.

Forskere fokuserede på fire sidekæder og testede, hvordan syv forskellige aminosyrer kunne forbedre lyssocin E's antibakterielle aktivitet. Alle mulige kombinationer af de fire sidekæder og syv aminosyrer betød, at forskerne skulle bygge 2, 401 forskellige syntetiske versioner af modificeret lysocin E.

Forskere byggede alle 2, 401 modificeret lysocin E samtidigt, en aminosyre ad gangen oven på små perler. Perlerne blev opdelt i syv portioner, hver gang forskerne nåede en del af molekylet, hvor de ønskede at variere aminosyren i en sidekæde. Derefter blev alle perlerne rekombineret, indtil forskerne nåede placeringen af ​​den næste aminosyrevariation.

"Meget få forskere har gjort dette før, fordi mange naturligt forekommende molekyler har relativt store og komplekse strukturer. Det gør dem svære at bygge syntetisk, " forklarede Itoh.

Teknikken er kendt som one-bead-one-compound biblioteksstrategi, eller split-and-mix syntese.

En gang alle 2, 401 modificeret lysocin E blev bygget, forskere testede, om de beholdt den naturlige versions unikke metode til at dræbe bakterier. Forskere fjernede derefter molekylerne fra perlerne og identificerede deres kemiske strukturer.

Kun 22 modificerede lysocin E blev udvalgt til den sidste runde af tests for at måle, hvor effektive de var til at dræbe seks almindelige bakterier i bittesmå reagensglas. Af disse, 11 modificeret lysocin E viste antimikrobiel aktivitet bedre eller lig med den oprindelige lysocin E.

Forskere vil studere de tre mest potente modificerede lysocin E - defineret af den meget lille mængde lægemiddel, der er effektivt til at dræbe bakterier - for at verificere deres effektivitet til at behandle infektioner i ikke-menneskelige dyremodeller og for at forstå den detaljerede mekanisme for, hvordan de dræber bakterier ved så lave doser .

"Potentielt, vores metode kunne bruges til at finde andre lægemiddelkandidater baseret på lovende små protein naturlige produkter, inklusive for anti-cancer eller anti-virus, " sagde Itoh.

Forskere er overbeviste om, at deres metode til syntetisk forbedring af naturlige produkter kan øge hastigheden af ​​lægemiddelopdagelse i de tidlige stadier, og hjælpe med at maksimere potentialet af naturligt forekommende komplekse molekyler.

Udover bakterier, patogener inklusive HIV (et virus) og malaria (en parasit) bliver resistente over for medicin, øge den potentielle globale sundhedstrussel ved lægemiddelresistens. (For mere information om antibiotikaresistens, se Verdenssundhedsorganisationens faktaark.)