Koordinationskemi og Alzheimers sygdom

Det er for nylig blevet tydeligt, at interaktionerne mellem kobber og amyloid-β neurotoksisk påvirker hjernen hos patienter med Alzheimers sygdom. KAIST-forskere har rapporteret en ny strategi til at ændre neurotoksiciteten ved Alzheimers sygdom ved at bruge et rationelt designet kemisk reagens.

Denne strategi, udviklet af professor Mi Hee Lim fra Institut for Kemi, kan modificere koordinationssfæren af ​​kobber bundet til amyloid-β, effektivt hæmmer kobbers binding til amyloid-β og ændrer dets aggregering og toksicitet. Deres undersøgelse blev omtalt i PNAS sidste måned.

Forskerne udviklede et lille molekyle, der er i stand til at interagere direkte med koordinationssfæren af ​​kobber-amyloid-β-komplekser efterfulgt af modifikationer via enten kovalent konjugation, oxidation, eller begge under aerobe forhold. Forskerholdet brugte simpelthen kobber-dioxygen-kemi til at designe et kemisk reagens.

Det er fortsat meget udfordrende at svare på, hvordan peptidmodifikationer af et lille molekyle forekommer. Systemet omfatter overgangsmetaller og amyloidogene proteiner og er ret heterogent, da de løbende ændres. Det er vigtigt omhyggeligt at kontrollere de mange variabler såsom tilstedeværelsen af ​​dioxygen og typen af ​​overgangsmetalioner og amyloidogene proteiner for at identificere de underliggende mekanismer og målspecificiteten af ​​det kemiske reagens.

Forskerholdet anvendte forskellige biofysiske og biokemiske metoder til at bestemme mekanismerne for modifikationer på koordinationssfæren af ​​kobber-Aβ-komplekser. Blandt dem, peptidmodifikationer blev hovedsageligt analyseret ved hjælp af elektrospray-ioniserings-massespektrometri.

Massespektrometri (MS) er blevet anvendt til at verificere sådanne peptidmodifikationer ved at beregne skiftet i nøjagtig masse. Forskerholdet udførte også kollisionsinduceret dissociation (CID) af målionen påvist af MS for at finde ud af, hvilken aminosyrerest der er specifikt modificeret. CID'en fragmenterer amidbindingen placeret mellem aminosyreresterne. Denne fragmentariske analyse giver os mulighed for at identificere de specifikke steder for peptidmodifikationer.

Kobber- og amyloid-β-komplekserne repræsenterer en patologisk forbindelse mellem metalioner og amyloid-β ved Alzheimers sygdom. Nylige resultater indikerer, at kobber og amyloid-β direkte kan bidrage til neurodegeneration ved at producere toksiske amyloid-β-oligomerer og reaktive oxygenarter.

Professor Lim sagde, "Denne undersøgelse illustrerer det første eksperimentelle bevis på, at den 14. histidinrest i kobber-amyloid-β-komplekser kan modificeres specifikt gennem enten kovalent konjugation, oxidation, eller begge. I betragtning af de neurotoksiske implikationer af interaktionerne mellem kobber og amyloid-β, sådanne modifikationer ved koordinationssfæren af ​​kobber i amyloid-β kunne effektivt ændre dets egenskaber og toksicitet."

"Denne tværfaglige undersøgelse med vægt på tilgange, reaktivitet, and mechanisms ser frem til at åbne en ny måde at udvikle kandidater til anti-neurodegenerative sygdomme, " tilføjede hun. Koreas National Research Foundation finansierede denne forskning.