Undersøgelse finder beviser for eksistensen af ​​undvigende metabolon

I mere end 40 år, videnskabsmænd har antaget eksistensen af ​​enzymklynger, eller "metaboloner, " ved at lette forskellige processer i celler. Ved hjælp af en ny billedteknologi kombineret med massespektrometri, forskere ved Penn State, for første gang, har direkte observeret funktionelle metaboloner involveret i at generere puriner, de mest udbredte cellulære metabolitter. Resultaterne kan føre til udviklingen af ​​nye terapeutiske strategier, der forstyrrer udviklingen af ​​kræft.

"Vores undersøgelse tyder på, at enzymer ikke er tilfældigt placeret i cellerne, men forekommer i stedet i diskrete klynger, eller metaboloner, der udfører specifikke metaboliske veje, " sagde Stephen Benkovic, Evan Pugh University Professor og Eberly Chair i Kemi. "Vi fandt ikke kun bevis for, at metaboloner eksisterer, men vi fandt også ud af, at dette stofskifte forekommer nær mitokondrier i kræftceller."

Resultaterne vises i dag i journalen Videnskab .

I undersøgelsen, holdet søgte efter en bestemt type metabolon, kaldet et "purinosom, ", der mentes at udføre "de novo purinbiosyntese, "processen, hvorved nye puriner - byggesten af ​​DNA og RNA - syntetiseres. Forskerne undersøgte disse purinosomer i HeLa-celler, en livmoderhalskræftcellelinje, der almindeligvis anvendes i videnskabelig forskning.

"Vi har vist, at den de novo purin biosyntetiske [DNPB] pathway udføres af purinosomer bestående af mindst ni enzymer, der virker sammen synergistisk for at øge deres samlede aktivitet med mindst syv gange, " sagde Vidhi Pareek, assisterende forskningsprofessor, Institut for Kemi og Huck Institutes of Life Sciences.

Forskerne identificerede purinosomerne, som var mindre end en mikrometer i diameter, ved hjælp af et nyt billedbehandlingssystem udviklet af Nicholas Winograd, Evan Pugh University professor i kemi, og kolleger. "Teknikken bruger gasklynge-ionstråle-sekundær ion-massespektrometri [GCIB-SIMS] til at detektere intakte biomolekyler med høj følsomhed og tillade in situ kemisk billeddannelse i enkeltceller, " sagde Hua Tian, assisterende forskningsprofessor, Kemisk Institut og Materialeforskningsinstituttet. Dette var afgørende for undersøgelsen, da vi har at gøre med meget lav koncentration af molekyler i individuelle kræftceller."

Nicholas Winograd, Evan Pugh University professor i kemi, har arbejdet i 35 år på at udvikle nye teknikker, inklusive højopløsnings GCIB-SIMS, der kan give subcellulær kemisk information.

"Nu, i slutningen af ​​min karriere, Jeg ser endelig denne billedbehandlingsmetode afsløre tilstedeværelsen af ​​purinosomer, og måske næste, observer, at et kræftlægemiddel faktisk gør det til et purinosom, hvor det kan være mest effektivt, " han sagde.

Vigtigt, holdet fandt ud af, at DNPB-vejen forekommer på en kanaliseret måde, og sammenstillingen af ​​purinosomer til mitokondrierne letter optagelsen af ​​substrater genereret af mitokondrierne til brug i stien. Kanalisering opstår, når enzymer er placeret tæt sammen, så de producerede molekyler hurtigt overføres og bearbejdes langs den enzymatiske vej, begrænser ækvilibrering med bulkcytosolen.

"Vores eksperiment gjorde det muligt for os at vise, at effektiviteten af ​​de novo purin biosyntesevejen øges ved kanalisering, og at nærheden af ​​purinosomer nær mitokondrier er en konsekvens for banen, " sagde Benkovic. "Disse resultater åbner døren til studiet af en ny klasse af kræftterapi; for eksempel designet af et molekyle, der kan forstyrre purinosomernes sidestilling med mitokondrier."