Kunstige slikstokke til at blokere vira

Virus er en del af den menneskelige oplevelse gennem hele vores liv. De forårsager mange forskellige sygdomme med den nuværende coronavirus-pandemi som blot ét eksempel. Mens en vaccine giver effektiv beskyttelse mod virusinfektioner, vacciner er kun tilgængelige for et udvalgt antal vira. Det er derfor, der skal findes antivirale lægemidler, som kan forebygge eller behandle en virusinfektion.

En vellykket strategi involverer specielle molekyler til at blokere virale proteiner, som ellers ville hjælpe virussen med at binde sig til værtscellen. Når først en virus har fæstnet sig til celleoverfladen, den kan inficere cellen med dens genom og omprogrammere cellen til dens eget brug. Imidlertid, mange antivirale lægemidler mister deres virkning over tid, da vira muterer meget hurtigt og dermed ofte tilpasser sig den anvendte medicin/antiviral.

Forskerholdet ledet af HHU Prof. Dr. Laura Hartmann fra Institute of Macromolecular Chemistry og Münster-baserede Prof. Dr. Mario Schelhaas fra Institute of Cellular Virology, der arbejder sammen med Prof. Dr. Nicole Snyder fra Davidson College i North Carolina, USA har brugt tilgangen til at undertrykke den indledende kontakt mellem virussen og cellen for at stoppe infektion ved starten.

Virus bruger ofte specielle proteiner til at binde sig til sukkermolekyler på celleoverfladen. Blandt andre, disse sukkerarter omfatter langkædede glycosaminoglycaner (GAG'er), som er stærkt negativt ladede. En af disse GAG'er er heparansulfat. Forskere vidste allerede, at GAG'er kan reducere virusinfektioner, hvis de tilsættes eksternt. Imidlertid, naturlige polysaccharider kan have bivirkninger, der tilskrives deres egen biologiske funktion i organismen eller til urenheder.

Forskerholdet bruger nu fordelene ved GAG'erne, men deaktiverer deres ulemper. Ideen er at bruge molekyler fremstillet kunstigt og på en kontrolleret måde, såkaldte 'glykommetika', der er udviklet på HHU. De består af et langt syntetisk stillads med sidekæder med små sukkermolekyler påsat. I Düsseldorf, både kortere kæder med op til ti laterale sukkerarter (kendt som 'oligomerer') og lange kæder med op til 80 sukkerarter (kaldet 'glykopolymerer') er blevet skabt. For at simulere den højt ladede tilstand af naturlige GAG'er, kemikerne koblede sulfatgrupper til sukkerstofferne.

Prof. Schelhaas brugte derefter cellekulturer til at teste de antivirale egenskaber af disse 'slikstokke' af varierende længde på Universitetshospitalet Münster. I første omgang, hans hold brugte dem mod humane papillomavira, som kan udløse sygdomme som livmoderhalskræft. De opdagede, at både de korte og langkædede syntetiske molekyler, har en antiviral effekt, men deres virkemåde er anderledes. Som forventet, jo mere effektiv, langkædede molekyler forhindrede virussen i at binde sig til celler. I modsætning, de kortkædede molekyler udviste antiviral aktivitet efter binding til cellen, giver anledning til den antagelse, at disse molekyler er aktive i organismen i længere tid.

Dette er, hvad prof. Schelhaas har at sige:"Det er meget sandsynligt, at de langkædede molekyler optager virusets bindingssteder til cellen og dermed blokerer disse steder. De kortkædede molekyler blokerer tilsyneladende ikke disse steder. Næste skridt er at teste vores hypotese om, at disse molekyler forhindrer omfordelingen af ​​proteiner i viruspartiklen, så vira ikke kan inficere cellen."

Effektiviteten blev også bekræftet for papillomavirus i en dyremodel. Forbindelserne var også aktive mod fire andre vira, herunder herpesvirus, som kan forårsage forkølelsessår og hjernebetændelse, og influenzavirus, som forårsager influenza. Prof. Hartmann forklarer:"Glykomimetik er således lovende sammensatte molekyler, som potentielt kan bruges i kampen mod en lang række forskellige vira. Det næste, der skal gøres, er at undersøge den præcise måde, hvorpå glykomimetika virker, og hvordan de kan være videre optimeret."

Prof. Schelhaas tilføjer:"Yderligere forskning vil fokusere på, hvor hurtigt vira kan tilpasse sig denne nye klasse af forbindelser. Med de kortkædede molekyler i særdeleshed, Vi håber, at vira vil finde det sværere at starte et modangreb."