Ny måde at se RNA på kan hjælpe med at bekæmpe patogener

I genetik, DNA har altid været stjernen i showet, men videnskabsmænd afslører nu de afgørende roller for en mindre kendt spiller:transfer RNA.

En ny tilgang afslører strukturelle detaljer om transfer RNA, eller tRNA, som kan have dybtgående virkninger på cellernes fysiologi, Howard Hughes Medical Institute (HHMI) efterforsker Matthew Waldor og hans kolleger rapporterer 8. juni, 2020, i journalen Naturens kemiske biologi . Hans hold identificerede kemiske modifikationer af tRNA i bakterien, der forårsager kolera, Vibrio kolerae. Arbejdet kan hjælpe forskere med at skabe nye terapeutiske midler til en bred vifte af infektionssygdomme, han siger.

"Jeg tror, ​​der er dybtgående implikationer for udviklingen af ​​nye lægemidler, " siger Waldor, en mikrobiolog på Brigham and Women's Hospital. Sådanne stoffer, for eksempel, kunne blokere tRNA-modifikationer, der er afgørende for væksten af ​​sygdomsfremkaldende bakterier. Hvad mere er, Behandlingerne ville være artsspecifikke - de ville kun målrette mod patogenet, uden at skade den menneskelige vært.

Waldor krediterer biokemikeren Satoshi Kimura, en postdoc-forsker i sit laboratorium, med at erkende potentialet for at karakterisere tRNA i patogener. "Satoshi kom med en utrolig stærk baggrund inden for tRNA-biokemi, og han indså, at wow, vi ved ikke engang, hvad den kemiske sammensætning af tRNA'er er i Vibrio cholerae." Faktisk, detaljerne i tRNA er blevet fuldstændig karakteriseret i kun en håndfuld bakterier - nu, V. cholerae er det første patogen på denne liste.

Holdets arbejde afspejler en bredere tendens inden for genetik, hvor de mange roller af RNA'er kommer i tydeligere fokus. I skole, studerende lærer, hvad der er kendt som genetikens centrale dogme:DNA bærer de genetiske tegninger, sammensat af molekyler forkortet til A, T, G, og C. DNA kopieres, eller transskriberet, til messenger-RNA (som bruger U i stedet for T). Det RNA bliver oversat til de aminosyrer, der udgør proteiner. Som regel, studerende hører ikke meget om det molekyle, der er ansvarlig for den oversættelse, tRNA.

"Men tRNA er langt mere kompliceret end DNA eller mRNA, " siger Waldor. "I stedet for bare A, G, C, og dig, den har andre byggesten. Den har dem med mærkelige navne." (Som queuosine og lysidin, for eksempel.) Og i de seneste år, forskere er begyndt at lære, hvor vigtigt og fleksibelt tRNA er.

"Transfer-RNA'er er essentielle molekyler i translation, " siger Kimura. De bærer aminosyrebyggesten og overfører dem en efter en til voksende proteinkæder. Alle organismer har tRNA-molekyler, der bærer specifikke aminosyrer. Disse tRNA'er er dekoreret med kemiske tilføjelser, eller ændringer, som påvirker deres funktion.

Nogle modifikationer er afgørende for bakteriel vækst. Mutationer, der roder med disse modifikationer, kan dræbe organismen. Ved dette, Kimura og Waldor besluttede at lede efter tRNA-modifikationer, der potentielt kunne bruges mod V. cholerae. De samarbejdede med Pete Dedon, en biologisk ingeniør ved Massachusetts Institute of Technology, hvis forskning tager kemiske tilgange til at forstå nukleinsyrebiologi i sygdom.

For hurtigt at profilere tRNA-modifikationer, holdet kombinerede to metoder, der allerede var i brug, RNA-massespektrometri og tRNA-sekventering. Den kombinerede metode afslørede ikke kun en ny type tRNA-modifikation (kaldet aacp3U) i V. cholerae, men også en helt ny biokemisk proces, hvor cytidin ("C") ændres til pseudouridin, en variation af U. Yderligere arbejde vil være nødvendigt for at afgøre, om disse modifikationer kan udnyttes som mål for nye kolerabehandlinger.

Disse resultater tyder på, at "vores forståelse af universet af kemiske modifikationer er ekstremt enkel på dette tidspunkt, " siger Waldor. "Vi er virkelig i begyndelsen af ​​vores viden om både den kemiske natur af tRNA-modifikationer og deres fysiologiske betydning."