Forskere opdager SARS-CoV-2-hæmmere

Et forskerhold af farmaceuter ved universitetet i Bonn har opdaget to familier af aktive stoffer, der kan blokere replikationen af ​​SARS-CoV-2 coronavirus. Lægemiddelkandidaterne er i stand til at slukke for virussens nøgleenzym, den såkaldte hovedprotease. Undersøgelsen er baseret på laboratorieforsøg. Omfattende kliniske forsøg er stadig nødvendige for deres videre udvikling som terapeutiske lægemidler. Resultaterne er nu offentliggjort i tidsskriftet Angewandte Chemie .

For at SARS-CoV-2 coronavirus kan replikere, den er afhængig af hovedproteasen som et nøgleenzym. Virusset får først sit genom oversat fra RNA til en stor proteinstreng. Den virale hovedprotease skærer derefter denne proteinkæde i mindre stykker, hvoraf de nye viruspartikler dannes. "Hovedproteasen er et yderst lovende udgangspunkt for forskning i medicin mod coronavirus, " siger prof. dr. Christa E. Müller fra det farmaceutiske institut ved universitetet i Bonn. "Hvis dette enzym er blokeret, viral replikation i kroppens celler stoppes." Forskeren er medlem af det tværfaglige forskningsområde "Life and Health" ved universitetet i Bonn.

Lægemiddelkemikerne designede et stort antal potentielle hæmmere baseret på strukturen af ​​hovedproteasen og den mekanisme, hvormed det vigtige virus-replikerende enzym virker. "En passende hæmmer skal binde tilstrækkeligt tæt til hovedproteasen for at kunne blokere dens aktive sted, " siger prof. dr. Michael Gütschow, som leder en uafhængig forskningsgruppe om sådanne hæmmere ved det farmaceutiske institut ved universitetet i Bonn.

Fluorescerende testsystem

Så begyndte den eksperimentelle fase. Forskerne udviklede et nyt testsystem til high-throughput screening. De tilbød hovedproteasen et substrat, hvortil et reportermolekyle var koblet. Når proteasen katalytisk spaltede denne kobling, fluorescensen af ​​produktet var målbar. Imidlertid, hvis en samtidig administreret inhibitor med succes blokerede proteasens aktivitet, der var ingen fluorescens. "For de fleste af testforbindelserne, vi observerede ingen enzyminhibering. Men i sjældne tilfælde i vores omfattende test, fluorescens blev undertrykt:Dette var de hits, vi havde håbet på i vores søgen efter hæmmere af den virale protease, " rapporterer Gütschow.

Som tyggegummi i det katalytiske center

Forskernes high-throughput screening viste to klasser af lægemidler, der så ud til at være særligt lovende. Skræddersyede forbindelser af begge klasser blev derefter nysyntetiseret. De klæber til hovedproteasen som tyggegummi og blokerer det afgørende katalytiske center, som forhindrer hovedproteasen i at forberede virusreplikationen. "Nogle af forbindelserne har endda en anden effekt, "Müller rapporterer. "De hæmmer også et menneskeligt enzym, der hjælper virussen ind i kroppens celler."

Deltagerne bidrog med meget forskellig ekspertise til undersøgelsen. "Kun gennem et godt samarbejde har vi været i stand til at designe, syntetisere og biokemisk karakterisere egnede lægemiddelkandidater, " siger Gütschow. "De bedste forbindelser repræsenterer lovende ledende strukturer til lægemiddeludvikling, " siger Müller. Men omfattende kliniske forsøg mangler endnu at bevise, om disse kandidater også hæmmer SARS coronavirus-2 replikation hos mennesker, Tilføjer Gütschow.