Ofte overset, molekyler kaldet glykaner regulerer COVID-19-spidsproteinfunktionen

Hvis du er en ivrig læser af videnskabsnyheder, har du sikkert hørt om virale proteiner såsom COVID-19 spike-proteinet.

Måske mindre kendt i viras anatomi er en klasse af molekyler kaldet glykaner. Men disse er også vigtige.

Glykaner er komplekse kulhydrater, der dekorerer overfladen af ​​vira, og "hver virus har en anden fordeling af kulhydrater," siger University at Buffalo ingeniør og medicinsk forsker Sriram Neelamegham. Som han forklarer, bruger HIV glykaner som et skjold og bruger disse molekyler til at skjule sig fra virusbekæmpende antistoffer. H1N1, en stamme af influenza, udnytter glykaner til at trænge ind i værtsceller, tilføjer han.

Og nu er Neelamegham blandt videnskabsmænd, der belyser den rolle, glycaner kan spille i SARS-CoV-2-funktionen, den virus, der forårsager COVID-19.

I en ny undersøgelse analyserede hans team en undergruppe af glykaner kaldet N-glycaner, med fokus på N-glycaner, der er knyttet til SARS-CoV-2-spidsproteinet. Forskerne fandt ud af, at flere af disse N-glycaner - især dem, der er knyttet til spidsproteinet på steder kendt som N61 og N801 - sandsynligvis er kritiske for SARS-CoV-2-funktionen.

Forskningen blev offentliggjort den 23. september i Science Advances . Neelamegham, Ph.D., UB Distinguished Professor i kemisk og biologisk teknik, biomedicinsk teknik og medicin, er seniorforfatter. Qi Yang, en UB Ph.D. studerende i kemi og biologisk ingeniørvidenskab, er førsteforfatter.

"Vi opdagede, at specifikke N-glycaner ser ud til at regulere udviklingen og den funktionelle modning af SARS-CoV-2 spike-proteinet," siger Neelamegham. "Dette er vigtigt, fordi spidsproteinet er meget vigtigt for viral adgang til værtsceller."

Undersøgelsen blev delvist udført ved hjælp af kunstigt fremstillede replikaer af SARS-CoV-2 virus kaldet viruslignende partikler (VLP'er). De VLP'er, der blev brugt i forskningen, var designet til specifikt at forhindre dannelsen af ​​forskellige N-glycaner på spikeproteinet. Under disse undersøgelser reducerede modifikationer relateret til N61 og N801 VLP'ers evne til at trænge ind i værtsceller med omkring 75-85 %, hvilket tyder på, at disse glykaner er kritiske sårbarheder for vira, ifølge forskningen.

Selvom der er behov for mere forskning for at bestemme den nøjagtige årsag til, at dette sker, er det muligt, at N61 og/eller N801 kan spille en rolle i at hjælpe med at folde spidsproteinet til den korrekte konfiguration, siger Neelamegham.

I forsøget på at forstå foldemekanikken undersøgte hans team rollerne af forskellige intracellulære kulhydratbindende "chaperoner" eller "lektiner", der hjælper med syntesen af ​​spidsen. Disse undersøgelser viste, at et "chaperone"-protein kaldet calnexin, som letter denne type foldning, regulerer VLP-indgang i værtsceller. Dette er interessant, siger Neelamegham, fordi calnexin er kendt for at binde med N-glycaner, selvom forskerne ikke er sikre på, om calnexin interagerer specifikt med glycaner ved N61 og N801 eller ej, blandt andre glycaner.

Resultaterne fremhæver N-bundne glycaner på spikeprotein som potentielle lægemiddelmål for COVID-19. Et næste skridt i forskningen ville være at validere resultaterne ved hjælp af passende dyremodeller, siger Neelamegham. Forskningen understreger også vigtigheden af ​​at undersøge glykaners rolle i yderligere sygdomme forårsaget af vira.

"Glykomik er et mindre område sammenlignet med studiet af proteiner:Flere forskere er fokuseret på proteiner, da hovedmålene for neutraliserende antistoffer er proteinepitoper," siger Yang. "Men vores resultater viser, at disse glykaner faktisk er vigtige med hensyn til viral funktion i SARS-CoV-2. Det er derfor, vi vælger at gå ned i denne retning." + Udforsk yderligere

Glykaner i SARS-CoV-2-spidsproteinet spiller en aktiv rolle ved infektion