Tubulinhæmmer med en unik molekylær virkningsmekanisme

Forskere ved Paul Scherrer Instituttet PSI og det italienske teknologiske institut IIT har udviklet et nyt stof, der inaktiverer et protein i celleskelettet, hvilket fører til celledød. På den måde kan stoffer af denne type forhindre fx vækst af tumorer. For at opnå dette kombinerede forskerne en strukturel biologisk metode med beregningsdesignet af aktive stoffer. Undersøgelsen blev vist i tidsskriftet Angewandte Chemie International Edition .

Celleskelettet, også kaldet cytoskelettet, gennemsyrer alle vores celler som et dynamisk netværk af trådlignende proteinstrukturer. Det giver celler deres form, hjælper med transporten af ​​proteiner og større cellekomponenter og spiller en afgørende rolle i celledeling. Den centrale byggesten er proteinet tubulin. Det arrangerer sig selv i rørformede strukturer, mikrotubulus filamenter.

Aktive stoffer, der binder til celleskelettet, er blandt de mest effektive lægemidler mod kræft. De blokerer tubulin, og forhindrer dermed celledeling i tumorer. PSI-forskere har nu i samarbejde med det italienske teknologiske institut i Genova udviklet endnu et potent stof, der invaliderer tubulin. De har døbt det "Todalam."

"Todalam forhindrer tubulin i at arrangere sig i form af mikrotubuli-filamenter," forklarer førsteforfatter Tobias Mühlethaler, der var med til at designe og studere stoffet som en del af sin doktorgradsforskning ved PSI. "Proteinet forbliver som om det er frosset i en struktur, der ikke passer ind i mikrotubuli."

Rationelt designet

Der er typisk to forskellige tilgange til at udvikle nye lægemidler:Forskere kan teste et enormt antal molekyler for at fiske dem frem, der virker lovende, eller de kan specifikt designe kemiske molekyler, der opnår den ønskede effekt. PSI- og IIT-forskerne valgte den anden vej, som ofte er sværere.

Ved at gøre dette var de i stand til at bygge videre på deres eget grundlag, forskning, hvor de allerede havde lokaliseret steder i tubulin, hvor molekyler kan dock særligt godt. Det er de såkaldte bindingslommer, hvoraf de fandt 27. Derudover identificerede forskerne 56 fragmenter, der binder til disse steder. Dette værk var også blevet offentliggjort tidligere i Angewandte Chemie International Edition .

I den nuværende undersøgelse baseret på dette tidligere arbejde valgte forskerne i første omgang en nyopdaget bindingslomme på tubulin. De brugte beregningsdesign til at kombinere strukturerne af tre molekylære fragmenter, som fortrinsvis dokker på dette tidspunkt, til en enkelt kemisk forbindelse, og derefter syntetiserede de det i laboratoriet. "Ved at kombinere de tre fragmenter til ét molekyle håbede vi at forstærke effekten, da det nye molekyle fylder bindingslommen bedre," siger Michel Steinmetz, leder af Laboratory of Biomolecular Research ved PSI.

Ved hjælp af målinger ved Swiss Light Source SLS tjekkede forskerne for at se, hvor godt molekylet faktisk passer ind i bindingslommen. I yderligere to cyklusser forbedrede de stoffet, indtil de ankom til Todalam. "Med relativt simpel kemi lykkedes det os at nå frem til en potent forbindelse," siger Andrea Prota, en videnskabsmand i Steinmetz-gruppen, som samarbejdede tæt med Mühlethaler stolt.

Simpel kemisk struktur

I cellekulturer påviste forskerne, at Todalam dræber celler. Ikke så mærkeligt, da tubulin er afgørende for livet. "Jo bedre et stof binder sig til et kritisk sted i tubulin, jo mere giftigt er det for cellerne," forklarer Steinmetz. Det gør Todalam til et lovende udgangspunkt for at udvikle et lægemiddel.

De cytoskeletinhibitorer, der i øjeblikket er i klinisk brug, er naturlige stoffer med store, komplekse strukturer og er derfor svære at syntetisere. Den nyudviklede forbindelse Todalam kan derimod fremstilles i en simpel kemisk syntese i laboratoriet. "Det betyder også, at forbindelsen relativt let kunne fremstilles i store mængder," understreger Steinmetz. + Udforsk yderligere

Cellecytoskelet som mål for nye aktive stoffer