Brug af generativ AI til at identificere potente og selektive MYT1-hæmmere til behandling af cancer

Nyere forskning har identificeret MYT1 som et lovende nyt terapeutisk mål for brystkræft og gynækologisk cancer og opdaget en række nye, potente og meget selektive inhibitorer, der specifikt er målrettet mod MYT1.

Disse resultater, offentliggjort i Journal of Medicinal Chemistry , blev understøttet af Insilico Medicines AI-drevne generative biologi- og kemimotor.

Over hele verden udgør brystkræft og gynækologisk kræft alvorlige trusler mod kvinders sundhed, fertilitet og generelle livskvalitet. For at identificere potentielle mål for nye terapier, udnyttede forskerholdet Insilicos proprietære AI-drevne målidentifikationsplatform, PandaOmics, til at analysere data om fem former for gynækologiske kræftformer, herunder ovarie-, endometrie-, livmoderhals- og brystkræft, især triple-negative. brystkræft.

Mærkeligt nok rangerede MYT1 konsekvent i front på tværs af alle sygdomme med hensyn til relevans.

MYT1 er medlem af Wee1-kinase-familien, sjældent udtrykt i de fleste normale væv, men stærkt udtrykt i de fleste cancertyper. Det er blevet rapporteret, at MYT1-hæmning og CCNE1-amplifikation, en tilstand kendt som syntetisk dødelighed, spiller afgørende funktioner i cellecyklusregulering, hvilket indikerer at MYT1-hæmning er en lovende syntetisk dødelig terapeutisk strategi til behandling af cancere med genom-ustabilitet (f.eks. CCNE1-amplifikation) .

MYT1 er dog meget homolog med Wee1, hvilket gør det udfordrende at designe selektive MYT1-hæmmere. I denne undersøgelse adresserede Insilico hullet i selektive MYT1-hæmmere med støtte fra Chemsitry42, Insilicos AI-drevne platform for generering af små molekyler.

Ved at bruge strukturbaserede lægemiddeldesignstrategier (SBDD) og anvende strenge filtre for lighed og selektivitet, designede Insilico en række forbindelser, der målrettede MYT1 fra bunden. Blandt disse nye forbindelser opstod en serie som hitforbindelser.

Insilico udførte derefter en røntgenkrystalstrukturanalyse af komplekset og fandt en betydelig indvirkning på aktiviteten af ​​subtile kemiske strukturændringer. Denne viden gav vejledning til yderligere molekylær optimering, hvilket førte Insilico til opdagelsen af ​​hovedforbindelsen, forbindelse 21.

Forbindelse 21 præsenterer god MYT1-aktivitet og fremragende selektivitet i forhold til Wee1, og det andet kinasepanel reducerer den potentielle risiko for off-target-effekter og kan oversættes til en mere sikker profil. I prækliniske undersøgelser viser det også potent in vivo antitumoreffektivitet og en lovende profil i ADME og PK/PD.

"Den innovative tilgang til dette program har ikke kun præsenteret en metode til effektiv målidentifikation, men har også ført til udviklingen af ​​en lovende selektiv MYT1-hæmmer," siger Yazhou Wang, Ph.D., medicinsk kemileder af MYT1-programmet fra Insilico Medicin, og den første forfatter til dette papir. "Forbindelse 21 udvider Insilicos syntetiske dødelige pipeline og baner vejen mod en sikrere, mere effektiv terapeutisk fremtid for patienter, der kæmper mod gynækologiske kræftformer og brystkræft."

Flere oplysninger: Yazhou Wang et al., Discovery of Tetrahydropyrazolopyrazin-derivater som potente og selektive MYT1-hæmmere til behandling af kræft, Journal of Medicinal Chemistry (2023). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01476

Journaloplysninger: Journal of Medicinal Chemistry

Leveret af InSilico Medicine