AI-drevet platform opdager PHD-hæmmer til behandling af anæmi

En undersøgelse offentliggjort i Journal of Medicinal Chemistry rapporterer opdagelsen af ​​en ny PHD-hæmmer til behandling af anæmi.

Det akademiske gennembrud er drevet af Chemistry42, InSilico Medicines proprietære generative kemiplatform bestående af mere end 40 udvalgte generative modeller.

Som foreslået i tidligere undersøgelser påvirker inhiberingen af ​​prolylhydroxylasedomæneenzymer (PHD) fundamentale biologiske processer, herunder produktion af røde blodlegemer, ved at regulere HIF-α-vejen, hvilket indikerer potentialet for behandling af CKD-induceret anæmi.

Vejledt af en strategi for strukturbaseret lægemiddelopdagelse (SBDD) indsamlede Insilicos forskere strukturinformation om PHD-målet og kendte molekyler og genererede en række molekylekandidater ved hjælp af Chemistry42. Ved at bruge indbyggede filtre, der dækker lægemiddellignende, farmakofor-spor, synteseevaluering og mere, blev de AI-genererede kandidater rangeret og prioriteret, før en hitforbindelse blev produceret til yderligere optimering.

"Takket være Chemistry42 havde vi ende-til-ende hjælp fra molekylegenerering til at ramme sammensætningsvalg," sagde Xiaoyu Ding, den beregningskemiker, der deler første forfatterskab. "Med kraften fra generativ kunstig intelligens kunne vi accelerere lægemiddelopdagelsesprocessen uden at gå på kompromis med nyheder eller kvalitet."

Derefter gav flere runder af syntesetestoptimering blyforbindelse 15, som viste en gunstig in vitro/in vivo ADMET-profil, en ren sikkerhedsprofil og lovende PK-egenskaber i flere arter. Desuden blev forbindelsen bevist at lindre anæmi i en rottesygdomsmodel med relativt enkle syntesetrin.

"I betragtning af at mere end 10% af den globale befolkning lider af CKD, kan Insilicos nye molekyle være meningsfuldt for yderligere undersøgelser og patienter over hele verden," sagde Jianyu Xu, den medicinske kemiker, der var medforfatter til papiret. "Efter omfattende forskning i PHD-hæmmere, der allerede er tilgængelige på markedet, håber vi at udvikle et nyt ikke-carboxylsyremolekyle for bedre permeabilitet og PK-profiler."

Flere oplysninger: Jianyu Xu et al., Discovery of Novel and Potent Prolyl Hydroxylase Domain-Containing Protein (PHD) inhibitors for the Treatment of Aemia, Journal of Medicinal Chemistry (2024). DOI:10.1021/acs.jmedchem.3c01932

Journaloplysninger: Journal of Medicinal Chemistry

Leveret af InSilico Medicine