Forskere syntetiserer nanopartikler, der kan levere tumorsuppressorer til beskadigede lever

Kemikere fra UT Southwestern Medical Center har med succes brugt syntetiske nanopartikler til at levere tumor-undertrykkende terapier til syge lever med kræft, en vigtig hindring forskere har kæmpet for at erobre.

Senfase leverkræft er en stor udfordring for terapeutisk intervention. Lægemidler, der viser løfte i sundt fungerende lever, kan forårsage ødelæggende toksicitet i skrumpelever med kræft, forklarede forskerne.

UT Southwestern-forskere fremstillede syntetiske "dendrimer" nanopartikler, der er i stand til at give den tumor-undertrykkende effekt uden yderligere at beskadige leveren eller tilstødende væv. Resultaterne vises i journalen, Proceedings of the National Academy of Sciences .

"Vi har syntetiseret meget effektive dendrimerbærere, der kan levere lægemidler til tumorceller uden negative bivirkninger, selv når kræftleveren indtages af sygdommen, " sagde Dr. Daniel Siegwart, Lektor i biokemi og med Harold C. Simmons Comprehensive Cancer Center. "Vi fandt ud af, at effektivitet krævede en kombination af et lille RNA-lægemiddel, der kan undertrykke kræftvækst og bæreren, derved løse et kritisk problem i behandlingen af ​​aggressiv leverkræft og give en guide til fremtidig lægemiddeludvikling."

Primær leverkræft, en kronisk konsekvens af leversygdom, er en førende årsag til kræftdød og et stort globalt sundhedsproblem. Hvert år i USA, omkring 20, 000 mand og 8, 000 kvinder får leverkræft, og den 5-årige overlevelsesrate er kun 17 procent, ifølge Centers for Disease Control and Prevention. Procentdelen af ​​amerikanere, der får leverkræft, har været langsomt stigende i flere årtier, med højere rater hos asiater og hos latinamerikanske og afroamerikanske mænd.

Af afgørende betydning for at forstå dette problem, og udvikle den nye terapi, var et tæt samarbejde mellem Dr. Siegwart og Dr. Hao Zhu, Lektor ved Children's Medical Center Research Institute ved UT Southwestern, og en praktiserende onkolog.

"Den tidlige sygdom kan helbredes med kirurgi, men der er få muligheder for cirrosepatienter med fremskreden leverkræft, "sagde Dr. Zhu, også adjunkt i intern medicin og pædiatri ved UT Southwestern.

Den nylige fiasko i fem kliniske fase III-studier af småmolekylære lægemidler til behandling af hepatocellulært karcinom - den mest almindelige form for leverkræft - fik forfatterne til at udvikle ikke-toksiske bærere og udforske "miRNA"-terapier som et lovende alternativ. MicroRNA'er (miRNA'er) er korte nukleinsyrer, der kan fungere som naturlige tumorundertrykkere, men kræver leveringsstrategier for at transportere disse store, anioniske lægemidler ind i cellerne. Til dato, ingen eksisterende bærer har været i stand til at levere effektiv levering til levercancer i det sene stadie uden forstærket toksicitet, hvilket ophæver den ønskede effekt.

For at løse dette problem, UTSW-forskere syntetiserede kemisk mere end 1, 500 forskellige typer nanopartikler, som tillod opdagelse af blyforbindelser, der kunne fungere i den stærkt kompromitterede kræftlever. Syntetisk, menneskeskabte nanoskalaforbindelser kaldet dendrimerer gav mulighed for at screene forskellige kombinationer af kemiske grupper, fysiske egenskaber, og molekylær størrelse, sagde Dr. Siegwart. Denne fremgangsmåde førte til identifikation af dendrimerer til levering af miRNA til sene levertumorer med lav levertoksicitet.

Studiet, udført i genetiske musemodeller med en meget aggressiv form for leverkræft, viste, at miRNA-nanopartiklerne hæmmede tumorvækst og dramatisk forlængede overlevelsen.

Det tværfaglige UTSW forskerhold omfattede Dr. Kejin Zhou, Liem Nguyen, Jason Miller, Dr. Yunfeng Yan, Dr. Petra Kos, Dr. Hu Xiong, Lin Li, Dr. Jing Hao, og Jonathan Minnig. Siegwart Research Group bruger en materialekemi-tilgang til at tackle udfordringer inden for kræftbehandling og -diagnose. Laboratoriet er i øjeblikket fokuseret på udvikling af forbedrede materialer til effektiv levering af siRNA, miRNA, mRNA, og CRISPR-strategier til at manipulere genekspression i tumorer og udvikle den næste generation af cancerterapier.