Tethered nanopartikler gør tumorceller mere sårbare

MIT-forskere har udtænkt en måde at gøre tumorceller mere modtagelige for visse typer kræftbehandling ved at belægge cellerne med nanopartikler, før de afgiver lægemidler.

Ved at binde hundredvis af små partikler til overfladen af ​​tumorceller i nærvær af en mekanisk kraft, forskerne gjorde cellerne meget mere sårbare over for angreb fra et lægemiddel, der får kræftceller til at begå selvmord. Det ser ud til, at de forbundne nanopartikler øger de kræfter, der udøves på cellerne af strømmende blod, hvilket gør cellerne mere tilbøjelige til at dø.

"Når du binder mange partikler til membranerne i disse celler, og derefter udsætte dem for kræfter, der efterligner dem i den menneskelige krop, som blodgennemstrømning, disse terapier bliver mere effektive. Det er en måde at forstærke kræfterne på cellerne ved hjælp af polymere materialer, " siger Michael Mitchell, en postdoc ved MIT's Koch Institute for Integrative Cancer Research og hovedforfatteren af ​​undersøgelsen.

I forsøg med mus, forskerne fandt ud af, at de forbundne nanopartikler gjorde det celle-selvmordsfremkaldende lægemiddel 50 procent mere effektivt, og denne kombination eliminerede op til 90 procent af tumorcellerne i musene.

Robert Langer, David H. Koch Institute Professor ved MIT, er avisens seniorforfatter, som udkommer i 20. marts udgave af Naturkommunikation .

Forstærker celledød

Ud over at studere tumorers unormale genetiske og biokemiske egenskaber, forskere og ingeniører i de senere år har undersøgt, hvordan tumorers fysiske egenskaber bidrager til sygdomsprogression. Solide tumorer udnytter fysiske kræfter, såsom deres øgede stivhed og ændrede blodgennemstrømning, at øge deres overlevelse og vækst. Kræfter, der udøves af strømmende blod og væske i blødt væv, påvirker også kræftens og en række værtscellers adfærd.

I den nye undersøgelse, MIT-teamet satte sig for at afgøre, om fysiske kræfter som dem, der udøves af blodgennemstrømningen, kunne påvirke, hvordan tumorer reagerer på lægemiddelbehandling. De fokuserede på et eksperimentelt lægemiddel kendt som TRAIL, som er et protein, der udtrykkes på forskellige celler i immunsystemet. TRAIL er medlem af en familie af tumornekrosefaktorer, der binder til dødsreceptorer på cellemembraner, sender dem et signal, der stimulerer apoptose, eller programmeret celledød.

Indledende eksperimenter afslørede, at tumorceller blev mere modtagelige for dette lægemiddel efter at være blevet udsat for forskydningskræfter fra fysiologiske væsker. "Under disse strømningsforhold, flere tumorceller begyndte at dø i nærvær af det terapeutiske, " siger Mitchell.

Det fik forskerne til at antage, at de kunne gøre celler endnu mere modtagelige for behandlingen ved at øge de kræfter, der virker på dem. En måde at gøre det på er at vedhæfte bittesmå partikler til celleoverfladerne. Fungerer som bolde på en snor, de forbundne partikler slår og trækker i tumorcelleoverfladen, mens blodet strømmer forbi, gør cellerne mere modtagelige for celledødssignalet fra lægemidlet.

Partiklerne, som kan sprøjtes ind i blodbanen, er lavet af biologisk nedbrydelige polymerer kendt som PLGA. Disse partikler er belagt med en anden polymer, PEG, der er mærket med en ligand eller antistof, der er specifikt for proteiner, der findes på tumorcelleoverflader, som gør det muligt at tøjre dem fast på overfladen.

I forsøg med mus, forskerne fandt ud af, at ved at fæstne partikler til tumorceller og derefter behandle dem med TRAIL dræbte metastatiske tumorceller i blodbanen og reducerede også progressionen af ​​solide tumorer hos mus. Forskerne testede partikler fra 100 nanometer til 1 mikrometer og fandt ud af, at de største var mere effektive. Også, da et større antal partikler blev bundet til overfladen, flere celler døde.

Effekten af ​​behandlingen ser ud til at være specifik for tumorceller og inducerer ikke apoptose i raske celler, siger forskerne.

Tvungen interaktioner

Forskerne mener, at partiklerne kan forstærke TRAILs virkninger ved at komprimere svøbet af molekyler, der normalt omgiver tumorceller, hvilket gør det lettere for lægemidlet at interagere med receptorer på celleoverfladen, der aktiverer celledødsvejen.

"Når du udsætter celler for kræfter, og så kommer disse partikler ned på cellen, de kunne flade alle disse molekyler på overfladen. Så kan receptoren komme i bedre kontakt med TRAIL for at inducere tumorcelledød, " siger Mitchell.

MIT-teamet undersøger nu muligheden for at bruge denne tilgang i kombination med andre lægemidler, der stimulerer et immunrespons, såsom lægemidler, der fremkalder en "cytokinstorm" - en stor frigivelse af signalkemikalier, der tiltrækker mange immunceller til stedet for at ødelægge tumoren.

"Vi er meget interesserede i kombinerede tilgange, hvor man kan ramme tumorceller med mange immunbaserede terapier og derefter udnytte fysiske kræfter, som disse celler udsættes for, som en ny måde at dræbe dem på, " siger Mitchell.