For nanomedicin, cellekøn betyder noget

Vigtige biologiske forskelle mellem mænd og kvinder findes – helt ned på celleniveau. Efterforskere fra Brigham and Women's Hospital og kolleger ved Stanford University, McGill University og University of California, Berkeley ønskede at afgøre, om forskelle mellem mandlige og kvindelige celler kan påvirke, hvor godt celler optager nanopartikler - et nøglemiddel til billeddannelse og målrettede lægemiddelleveringsapplikationer. Holdet demonstrerede, at cellesex i betydelig grad påvirkede cellulær optagelse af nanopartikler og fandt ud af, at celler fra mænd og kvinder reagerede forskelligt på omprogrammeringsteknikker, der blev brugt til at forbedre cellernes evne til at differentiere til en større række af celletyper. Deres resultater, udgivet i denne uge i ACS Nano , kan hjælpe forskere mere sikkert og effektivt med at producere nanomedicin, der tager hensyn til sex.

"På trods af en kæmpe indsats inden for nanomedicin, færre nanopartikelteknologier end forventet har nået kliniske forsøg. Årsagen bag denne store kløft mellem indsatsen og vellykket klinisk oversættelse er, i hvert fald delvist, på grund af eksistensen af ​​adskillige oversete faktorer ved nanobio-grænsefladen." sagde den medkorresponderende forfatter Morteza Mahmoudi, PhD, en instruktør i Center for Nanomedicin og Anæstesiologisk Afdeling på BWH. "I løbet af de sidste ti år, det centrale mål med min forskning har været fokuseret på at finde og introducere oversete faktorer ved nanobio-grænsefladerne for at minimere dette bench-to-clinic gap, hvilket kan bane vejen for at fremskynde vellykket klinisk oversættelse af nanopartikler. Forskellige reaktioner fra mandlige og kvindelige celler på nøjagtig samme type og koncentration af nanopartikler er den seneste oversete faktor, vi har fundet."

Mahmoudi og hans kolleger har tidligere identificeret flere andre oversete biologiske faktorer, der synes at bidrage til uoverensstemmelser set mellem resultaterne i laboratoriet og i klinikken, herunder vigtigheden af ​​personlig medicin ved nanobio-grænseflader, celletype, celle form, og inkubationstemperatur. For at forstå, om cellesex kan være en yderligere vigtig faktor, der påvirker resultaterne, holdet inkuberede nanopartikler med humane amniotiske stamceller (hAMSC'er), som blev ekstraheret fra fostervandslaget af placenta knyttet til mandlige og kvindelige fostre. De fandt ud af, at kvindelige celler havde signifikant højere optagelse af nanopartikler end mandlige celler.

I kroppen, celler er oversvømmet i en bred vifte af biomolekyler, herunder parakrine faktorer, som er små proteiner, der kan interagere med overfladen af ​​nanopartikler. Holdet fandt, at parakrine faktorer varierede mellem mandlige og kvindelige celler:af de 63 målte parakrine faktorer, 14 viste store forskelle. Disse forskelle kan påvirke den biologiske identitet af nanopartikler og dermed ændre deres interaktion med cellerne. Bortset fra variationen af ​​parakrine faktorer mellem mandlige og kvindelige celler, holdet fandt også vigtige forskelle i organisationen, fordeling og morfologi af actinfilamenter i mandlige og kvindelige hAMSC'er. Disse filamenter fungerer som små ranker, der vikler sig rundt om partikler og opsluger dem.

"Disse forskelle kan have en kritisk indvirkning på administrationen af ​​nanopartikler, " sagde Mahmoudi. "Hvis nanopartikler bærer et lægemiddel til at levere, forskellig optagelse kan betyde forskellig terapeutisk effekt og andre vigtige forskelle, såsom sikkerhed, i kliniske data."

hAMSC'er kan lokkes til en endnu mere robust stamcelletilstand ved hjælp af en Sendai-virus til at levere nøglefaktorer til kernen. Denne omprogrammeringsteknik er ret almindelig i stamcellebiologi - men forskerholdet fandt ud af, at selv denne tilgang er påvirket af forskelle mellem mandlige og kvindelige celler, med kvindelige celler, der reagerer med en ni gange højere hastighed end mandlige celler.

Holdet testede også nanopartikelabsorption for andre slags menneskelige celler, herunder fibroblaster fra donorer i ældre aldre og fandt signifikante forskelle. Interessant nok, holdet fandt, at mandlige fibroblastceller havde højere niveauer af optagelse end kvindelige fibroblastceller. De så også forskelle i formen af ​​cellens mitokondrier og endoplasmatisk retikulumstruktur blandt andre forskelle.

"Det, vi ser, er, at celletypen også vil være kritisk. Hvis vi forsøger at levere et kemoterapeutisk lægemiddel, celletypen, vi målretter mod, samt patientens køn kan påvirke, hvor godt lægemidlet afgives og absorberes, " sagde Mahmoudi. "Yderligere forskning er påkrævet i et større udvalg af celletyper og deres intracellulære forskelle for at opnå mere dybdegående information om de fysisk-kemiske og mekaniske forskelle mellem mandlige og kvindelige celler. Vi håber, at vores arbejde hjælper nanobio-feltet til at forstå og overvinde nogle af de vigtigste udfordringer i forbindelse med lægemiddellevering, i sidste ende at give bedre behandlinger til patienter på en sikrere og meget effektiv kønsspecifik måde."

BWH har en lang historie og forpligtelse til at forstå, hvordan sundhed og sygdom adskiller sig fra køn. I særdeleshed, forskere i Connors Center for Women's Health and Gender Biology udvikler kønsspecifik behandling og forebyggelsesstrategier i klinisk medicin for at fremme sundhedsplejen på BWH.

"Det er vigtigt for os at anerkende og bedre forstå, hvordan de molekylære og cellulære forskelle hos mænd og kvinder ligger til grund for så mange aspekter af menneskers sundhed, sagde Hadine Joffe, MD, MSc, Administrerende direktør for Mary Horrigan Connors Center for Women's Health &Gender Biology. "Gennem denne undersøgelse, Morteza Mahmoudi og hans kolleger er med til at kaste lys over dette undervurderede fænomen, og deres arbejde udvider Brighams forpligtelse til at anvende opdagelser om kønsbaserede forskelle til at forbedre sundhedsplejen."