Matematisk modellering af HIV-lægemiddelfarmakodynamik

37 millioner mennesker verden over i dag lever med Human Immundefekt Virus (HIV), som er ansvarlig for omkring 1,1 millioner dødsfald forårsaget af AIDS-relaterede tilstande.

Virusset replikerer ved at indsætte sig selv i den genetiske kode af CD4+ hukommelses T-celler, menneskelige immunceller essentielle for kroppens immunrespons. Mens antiretroviral terapi (ART) kan interferere med denne replikationsproces, fuldstændig eliminering af virussen er en udfordring, da HIV opretholder latente virale reservoirer i kroppen, som kan hjælpe med at genetablere infektion. Virale reservoirer findes i hvilende CD4+-hukommelses-T-celler, som opretholder replikationskompetent HIV i længere perioder, tillader viral persistens selv i lyset af immunovervågning eller antiretroviral terapi.

Som Naveen Vaidya, en matematikprofessor ved San Diego State University, forklarer, "I øjeblikket er der ingen kur mod HIV, formentlig på grund af etableringen af ​​latent inficerede celler, som ikke kan ødelægges ved tilgængelig antiretroviral behandling. Derfor, det primære fokus for den nuværende HIV-forskning har været at ødelægge HIV-latente infektioner, og som en del af denne indsats, initiering af antiretroviral behandling tidligt i infektionen for at undgå dannelsen af ​​latent inficerede celler er blevet betragtet som et potentielt middel til vellykket HIV-kur."

Mens tidlig behandling af infektion har vist sig at begrænse og endda muligvis udrydde virussen i tilfælde af præ-eksponering og post-eksponering profylaktiske behandlinger, nogle undersøgelser har vist blandede resultater med hensyn til deres effekt på viral rebound. Derudover faktorer, der bestemmer succesen af ​​tidlig behandling, er dårligt forstået, og den nøjagtige timing for etablering af latente reservoirer hos mennesker efter infektion er ikke kendt. Dette nødvendiggør udvikling af effektive strategier til at kontrollere latent inficerede celler. Lægemidlers farmakodynamiske egenskaber og deres indvirkning på behandlingens succes har hidtil kun fået lidt opmærksomhed.

I en papirudgivelse i denne uge i SIAM Journal on Applied Mathematics , Vaidya og Libin Rong, en matematikprofessor ved University of Florida, foreslå en matematisk model, der undersøger virkningerne af lægemiddelparametre og doseringsskemaer på HIV latente reservoirer og viral belastningsdynamik.

"Vores forskning bruger matematisk modellering til at få dybere indsigt i virkningerne af antiretroviral terapi på hiv-latente infektioner, og fremhæver, at lægemidlers farmakodynamik – og dermed, valget af lægemidler – brugt i behandlingsregimer kan være en afgørende faktor for vellykket behandling, " siger Vaidya.

Mens tidligere matematiske modeller har hjulpet med at analysere dynamikken i latent inficerede celler, undersøgelser, der udforsker antiretroviral terapi og den resulterende farmakodynamik i latent reservoirdynamik, mangler.

"Vi har udviklet teorier om infektionstærskel, der hjælper med at identificere værdier af lægemiddelrelaterede parametre for at undgå latente infektioner, "Vores resultater på detaljeret analyse af farmakodynamik kan bidrage væsentligt til undersøgelsen af ​​lægemiddelrelaterede parametre til at kontrollere HIV-latent infektion og muligvis HIV-kur."

Deres model fokuserer specifikt på virkningen af ​​antiretroviral terapi tidligt i behandlingen for at kontrollere latent inficerede celler. Brug af et realistisk scenarie for periodisk lægemiddelindtagelse til at opnå et periodisk modelsystem, forfatterne studerer lokale såvel som globale egenskaber ved infektionsdynamik, beskrevet via differentialligninger. Modellen tager hensyn til uinficerede målceller, produktivt inficerede celler, latent inficerede celler, og frie viruskoncentrationer som gensidigt eksklusive rum.

Aktuelt tilgængelig antiretroviral terapi viser antiviral aktivitet enten ved at reducere infektionshastigheden eller viral produktionshastighed. Baseret på et klassisk dosis-respons forhold, forfatterne formulerer resterende viral infektivitet og resterende viral produktion under antiretroviral behandling.

Variationer i specifikke lægemiddelparametre er vist at generere enten en infektionsfri steady state eller vedvarende infektion. En viral invasionstærskel, udledt ud fra modellen, ses at styre den globale stabilitet af den infektionsfrie steady state og viral persistens.

"Farmakodynamiske parametre og doseringsplan kan have betydelig indflydelse på resultaterne af infektionsdynamikken hos HIV-patienter. Denne effekt er især udtalt i tidlig og forebyggende terapi, " påpeger Vaidya. Forfatterne viser, at invasionstærsklen er meget afhængig af nogle få farmakodynamiske parametre. Vaidya fortsætter, "Disse parametre kan bestemme, om latent infektion vil etablere sig eller ej; generelt, behandlingsregimer, der indeholder lægemidler med en større hældning af dosis-respons-kurven, et højere forhold mellem den maksimale dosis og den hæmmende koncentration på 50 %, en længere halveringstid og et mindre doseringsinterval, har potentiale til at forhindre eller udsætte etableringen af ​​virusinfektion. Dermed, valg af lægemidler er nøglen til vellykket helbredelse via tidlig terapi."

Vaidyas resultater viser, at profylakse eller meget tidlig behandling med lægemidler med en god farmakodynamisk profil potentielt kan forhindre eller udskyde etablering af virusinfektion. Kun lægemidler med korrekte farmakodynamiske egenskaber givet med passende intervaller kan med succes bekæmpe infektion. "Imidlertid, når den latente infektion er etableret, de farmakodynamiske parametre har mindre effekt på det latente reservoir og virusdynamikken, " siger Vaidya. "Dette skyldes, at det latente reservoir kan opretholdes ved hæmostase af latent inficerede celler eller andre mekanismer snarere end igangværende resterende virale replikationer."

Bestræbelser på at maksimere virkningen af ​​HIV-terapi og udførelsen af ​​forskellige behandlingsregimer er afgørende for at begrænse sygdommens byrde på folkesundheden. Matematisk modellering tilbyder en teoretisk ramme til at evaluere lægemiddelfarmakodynamik og deres antivirale virkninger på HIV-dynamikken.

"Matematiske modeller kan bruges til at analysere og simulere et stort antal behandlingsscenarier, som ofte er umulige og/eller ekstremt vanskelige at studere in vivo og/eller vitro eksperimentelle omgivelser, " som Vaidya forklarer. "Resultaterne fra disse modeller kan også give nye temaer til yderligere eksperimenter. For eksempel, vores modelleringsresultater i denne undersøgelse tyder på, at lægemidler med en større hældning af lægemiddel-responskurven, såsom proteasehæmmere, er mere effektive til at kontrollere latente infektioner, og derfor skal sådanne lægemidler i behandlingsregimer inkluderes i yderligere eksperimentelle undersøgelser."

Selvom disse teoretiske resultater giver nyttige ideer til at udvikle behandlingsprotokoller, disse in vivo og in vitro eksperimentelle undersøgelser er nødvendige for korrekt at designe behandlingsregimer til vellykket kontrol af latente infektioner. "Vores gruppe og samarbejdspartnere vil fortsætte med at udvikle matematiske modeller til at studere virkningerne af farmakodynamik på latent infektion af HIV, herunder modellerne med fremkomsten af ​​lægemiddelresistens, " siger Vaidya. "Desuden, vores fremtidige modelleringsstudie vil omfatte virkningerne af lægemiddelfarmakodynamik på behandlingsresultater hos HIV-patienter under konditionering af misbrugsstoffer, og identifikation af optimale kontrolregimer til vellykket reduktion af latente infektioner."