Forskere afslører, hvordan et mikrotubuli-relateret gen påvirker neural udvikling

Mekanismen, der forbinder kortikale udviklingsforstyrrelser med et gen relateret til centrale strukturelle komponenter i celler kendt som mikrotubuli, er blevet afsløret af A*STAR-forskere. Opdagelsen forbedrer vores forståelse af sygdommenes patologi og udvider rækken af ​​gener, der vides at være involveret i neuroudvikling.

Mikrocefali og lissencefali er lidelser, hvor hjerner udvikler sig til at være unormalt små eller unormalt glatte, henholdsvis. I 2014 Bruno Reversades team ved A*STAR Institute of Medical Biology og Chris Walshs laboratorium på Harvard viste, at patienter med begge lidelser - mikrolisencefali - bærer en muteret version af P80-genet, som koder for en underenhed af KATNB1-genet. I et opfølgende papir, Reversade-laboratoriet og deres samarbejdspartnere i Japan har afsløret mekanismen, der forbinder P80 med disse symptomer.

Undersøgelsen begyndte med en søgning efter proteiner, der interagerer med P80. Til forskernes overraskelse, de opdagede en interaktion med NuMA, et velundersøgt protein, som organiserer mikrotubuli under mitose. De bekræftede også, at P80 binder til dynein, en molekylær motor forbundet med mikrotubuli, der allerede var blevet identificeret som en P80-partner.

Forskerne undersøgte derefter, hvordan disse proteiner regulerer mikrotubuli under mitose. De viste, at P80 og NuMA bruger dynein som en motor til at blande mellem kernen og centrosomet, et mikrotubuli-organiseringscenter, der spiller en afgørende rolle i mitose. Manglen på begge proteiner førte til unormal mitose. Mutationer i P80 forbundet med mikrolissencephaly svækkede dets interaktion med dynein eller med mikrotubuli, tyder på, at P80-NuMA-dynein-netværket spiller en rolle i disse lidelser.

"Det mest elegante assay, vi lavede, var in vitro-asterdannelsen, " siger Oz Pomp, en videnskabsmand i Reversade-laboratoriet, der var med til at lede dette projekt. Asters er mikrotubuli-arrays dannet under mitose omkring centrosomet, en organel, der danner mikrotubuli og regulerer cellecyklussen, og Pomp var forbløffet over at opdage, at kombinationen af ​​P80, NuMA, dynein, mikrotubuli, og energilagringsmolekylet ATP i et reagensglas var nok til at asters kunne dannes.

Endelig, holdet viste, at P80- og NuMA-aktivitet i centrosomet er afgørende for neural udvikling. I museembryoner, neuroner, der mangler enten protein, differentieret tidligt, opdelt utilstrækkeligt, og migrerede unormalt.

"Med hvert gen, der forårsager en lignende fænotype, vi tilføjer flere brikker til puslespillet. Ved at forbinde prikkerne vil vi til sidst få det store billede af, hvordan en menneskelig hjerne er opbygget, " siger Reversade. I mellemtiden, hvert gen, de identificerer, forbedrer mulighederne for genetisk rådgivning og screening og giver en ny vej for forskere, der studerer hjernesygdomme.