Ny strategi kan gøre det muligt for eksisterende lægemidler at dræbe bakterier, der forårsager kroniske infektioner

MIT forskere har opdaget en måde at gøre bakterier mere sårbare over for en klasse af antibiotika kendt som quinoloner, som omfatter ciprofloxacin og bruges ofte til at behandle infektioner som Escherichia coli og Staphylococcus aureus.

Den nye strategi overvinder en vigtig begrænsning af disse lægemidler, hvilket er, at de ofte svigter mod infektioner, der har en meget høj tæthed af bakterier. Disse omfatter mange kroniske, svære at behandle infektioner, såsom Pseudomonas aeruginosa, findes ofte i lungerne hos patienter med cystisk fibrose, og methicillin-resistente Staphylococcus aureus (MRSA).

"I betragtning af at antallet af nye antibiotika, der udvikles, er faldende, vi står over for udfordringer med at behandle disse infektioner. Så indsatser som denne kunne gøre os i stand til at udvide effektiviteten af ​​eksisterende antibiotika, " siger James Collins, Termeer-professoren i medicinsk teknik og videnskab ved MIT's Institut for Medicinsk Teknik og Videnskab (IMES) og Institut for Biologisk Teknik og den seniorforfatter af undersøgelsen.

Arnaud Gutierrez, en tidligere MIT postdoc, og Saloni Jain, en nylig ph.d.-modtager fra Boston University, er hovedforfatterne af undersøgelsen, som optræder i onlineudgaven af ​​7. december af Molekylær celle .

Overvinde bakteriel forsvar

Bakterier, der er blevet tolerante over for et lægemiddel, går ind i en fysiologisk tilstand, der gør det muligt for dem at unddrage sig lægemidlets virkning. (Dette er forskelligt fra bakteriel resistens, som opstår, når mikrober erhverver genetiske mutationer, der beskytter dem mod antibiotika.) "Tolerance er ikke velforstået, og vi har ikke midlerne til at omgå det eller overvinde det, " siger Collins.

I en undersøgelse offentliggjort i 2011, Collins og hans kolleger fandt ud af, at de kunne øge evnen af ​​antibiotika kendt som aminoglykosider til at dræbe lægemiddeltolerante bakterier ved at levere en type sukker sammen med stoffet. Sukkeret er med til at booste bakteriernes stofskifte, hvilket gør det mere sandsynligt, at mikroberne vil gennemgå celledød som reaktion på DNA-skader forårsaget af antibiotika.

Imidlertid, aminoglykosider kan have alvorlige bivirkninger, så de er ikke meget brugt. I deres nye undersøgelse, Collins og hans kolleger besluttede at undersøge, om de kunne bruge en lignende tilgang til at øge effektiviteten af ​​quinoloner, en klasse antibiotika, der bruges oftere end aminoglykosider. Quinoloner virker ved at interferere med bakterielle enzymer kaldet topoisomeraser, som hjælper med DNA replikation og reparation.

Med quinoloner, forskerne fandt ud af, at det ikke var nok kun at tilføje sukker; de skulle også tilføje en type molekyle kendt som en terminal elektronacceptor. Elektronacceptorer spiller en væsentlig rolle i cellulær respiration, den proces, som bakterier bruger til at udvinde energi fra sukker. I celler, elektronacceptoren er normalt oxygen, men andre molekyler, inklusive fumarat, en sur organisk forbindelse, der bruges som fødevaretilsætningsstof, kan også bruges.

I tests i bakteriekolonier med høj tæthed dyrket i en laboratorieskål, forskerne fandt ud af, at levering af quinoloner sammen med glucose og fumarat kunne eliminere flere typer bakterier, inklusive Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, og Mycobacterium smegmatis, en nær slægtning til den bakterie, der forårsager tuberkulose.

"Hvis du blot tilføjer en kulstofkilde som glucose, det er ikke nok til at sætte quinolonen i stand til at dræbe. Hvis du blot tilføjer ilt, eller en anden terminal elektronacceptor, det i sig selv er heller ikke nok til at forårsage drab. Men hvis man kombinerer de to, du kan udrydde den tolerante infektion, " siger Collins.

Metabolisk tilstand

Resultaterne tyder på, at bakterielle infektioner med høj tæthed hurtigt forbruger næringsstoffer og ilt fra deres miljø, hvilket så provokerer dem til at komme ind i en sulttilstand, der hjælper dem med at overleve. I denne tilstand, de reducerer i høj grad deres metaboliske aktivitet, som giver dem mulighed for at undgå den celledødsvej, der normalt udløses, når DNA beskadiges af antibiotika.

"Denne konstatering fremhæver, at den metaboliske tilstand af fejlen i væsentlig grad påvirker, hvordan antibiotikaen vil påvirke fejlen. Og, for at antibiotikummet er effektivt som et dræbermiddel, det kræver nedstrøms cellulær respiration som en del af processen, " siger Collins.

Forskerne håber nu at teste denne tilgang i bakterielle infektioner hos dyr, og de undersøger også, hvordan man bedst kan levere lægemiddelkombinationen til forskellige typer infektioner. En lokal behandling kunne fungere godt for Staphylococcus aureus-infektioner, mens en inhaleret version kunne bruges til at behandle Pseudomonas aeruginosa-infektioner i lungerne, siger Collins.

Collins håber også at teste denne tilgang med andre typer antibiotika, inklusive klassen, der omfatter penicillin og ampicillin.

"Denne undersøgelse tilskynder til arbejde for at finde nye måder at stimulere bakteriel respiration og derved øge produktionen af ​​reaktive ilt (eller endda ikke-ilt) arter under antibiotikabehandling, for bedre udryddelse af bakterielle patogener, især dem med lav metabolisk aktivitet, der kan gøre dem tolerante over for antimikrobielle stoffer, " siger Karl Drlica, en professor ved Public Health Research Institute ved Rutgers New Jersey Medical School, som ikke var involveret i undersøgelsen.

Denne historie er genudgivet med tilladelse fra MIT News (web.mit.edu/newsoffice/), et populært websted, der dækker nyheder om MIT-forskning, innovation og undervisning.