Undersøgelse afslører hemmeligheden bag langlivede stamceller

Intet lever evigt, men sammenlignet med andre celler i kroppen er hæmatopoietiske stamceller (HSC'er) bemærkelsesværdigt langlivede. HSC'er er bloddannende celler - de giver anledning til hurtigt delende progenitorceller, som igen genererer hundredvis af milliarder af celler for at opfylde det daglige behov for ilt-leverende røde blodlegemer, sygdomsbekæmpende hvide blodlegemer og blodpropdannende blodplader.

HSC'er forbliver typisk i dvale i knoglemarven, men alligevel besidder de evnen til at aktivere og genopbygge blodceller kontinuerligt og opretholde en relativt ungdommelig profil gennem hele en organismes liv. Hvad er hemmeligheden bag langlivede HSC'er, der afværger virkningerne af aldring? Et hold ledet af forskere ved Baylor College of Medicine har afsløret i Nature Cell Biology at enzymet cyclophilin A, som produceres i store mængder i HSC'er, er nøglen til, at disse celler kan bevare deres regenerative potentiale og afværge virkningerne af aldring.

Længe leve stamcellerne

"En drivkraft bag cellulær aldring er akkumulering af proteiner, der har nået slutningen af ​​deres brugbare levetid," sagde den tilsvarende forfatter Dr. André Catic, assisterende professor og CPRIT Scholar i Cancer Research i Huffington Center on Aging i Baylor. "Med alderen har proteiner en tendens til at fejlfolde, aggregere og akkumulere inde i cellen, hvilket fører til giftig stress, der kan forstyrre cellefunktionen."

Celler, der hyppigt engagerer sig i celledeling, som stamceller, kan skille sig af med proteinaggregater gennem fortynding. På den anden side står langlivede HSC'er, som ikke deler sig ofte, problemet med ophobning af fejlfoldede proteiner og efterfølgende giftig stress. Ikke desto mindre forbliver HSC'er uigennemtrængelige for aldring. Hvordan gør de det?

"Forståelse af de molekylære mekanismer, der bidrager til HSC aldring, bidrager ikke kun til området for normal HSC biologi, men kan også have betydelig klinisk relevans for kræftbehandling," sagde medførsteforfatter af arbejdet, Dr. Lauren Maneix, som var på Catic-laboratoriet, mens du arbejder på dette projekt.

Molekylære chaperoner på arbejde

Tidligere undersøgelser har vist, at pattedyrsceller udtrykker flere hundrede molekylære chaperoner, proteiner, der bevarer eller ændrer den tredimensionelle konformation af eksisterende proteiner. Cyclophiliner, en af ​​de mest udbredte chaperoner, er blevet impliceret i ældningsprocessen. Men hvordan de påvirker cellulære proteiner er ikke tidligere blevet undersøgt.

Ved at arbejde med mus karakteriserede forskerne først proteinindholdet i HSC'er og opdagede, at cyclophilin A er en udbredt chaperon. Yderligere eksperimenter viste, at ekspressionen af ​​cyclophilin A var signifikant reduceret i gamle HSC'er, og genetisk eliminering af cyclophilin A accelererede naturlig aldring i stamcellerummet. I modsætning hertil forbedrede genindførelse af cyclophilin A i gamle HSC'er deres funktion. Tilsammen understøtter disse resultater cyclophilin A som en nøglefaktor i levetiden af ​​HSC'er.

Forbinder cyclophilin A, iboende forstyrrede proteiner og HSC-levetid

Derefter undersøgte holdet de proteiner, som cyclophilin A interagerer med, og bevarer deres stabilitet. "Vi fandt ud af, at proteiner beriget i iboende uordnede områder er hyppige mål for chaperonen," sagde Catic.

Intrinsisk forstyrrede proteiner ændrer naturligt deres 3D-konformation til at interagere med forskellige proteiner, nukleinsyrer eller andre molekyler. Som følge heraf regulerer proteiner rige på iboende uordnede områder mange cellulære processer ved at fremme specifikke aktiviteter mellem molekyler.

"På grund af deres fleksible natur er iboende forstyrrede proteiner i sagens natur tilbøjelige til at aggregere. Cyclophilin A understøtter disse proteiner i at opfylde deres funktioner og forhindrer dem samtidig i at klumpe sig," sagde Catic.

Ydermere tyder resultaterne på, at cyclophilin A interagerer med iboende uordnede proteiner fra tidspunktet for deres syntese. "Når disse proteiner bliver lavet, sørger cyclophilin A for, at de holder de passende konformationer og holdes på tilstrækkelige niveauer," sagde Catic. "Genetisk udtømning af cyclophilin A resulterer i, at stamceller markant mangler iboende forstyrrede proteiner."

"For første gang viste vores undersøgelse, at produktion af forstyrrede proteiner og opretholdelse af den strukturelle mangfoldighed af proteinerne i en celle spiller en rolle i HSC-aldring," sagde Maneix.

Co-first forfatter Polina Iakova, Charles G. Lee, Shannon E. Moree, Xuan Lu, Gandhar K. Datar, Cedric T. Hill, Eric Spooner, Jordon C. K. King, David B. Sykes, Borja Saez, Bruno Di Stefano, Xi Chen, Daniela S. Krause, Ergun Sahin, Francis T. F. Tsai, Margaret A. Goodell, Bradford C. Berk og David T. Scadden bidrog også til denne undersøgelse.

Flere oplysninger: Laure Maneix et al, Cyclophilin A understøtter translation af iboende forstyrrede proteiner og påvirker hæmatopoietisk stamcelleældning, Nature Cell Biology (2024). DOI:10.1038/s41556-024-01387-x

Journaloplysninger: Naturcellebiologi

Leveret af Baylor College of Medicine